精神分裂癥應用氯氮平228例初期血藥濃度與臨檢指標水平的相關性

曹銀，陳學萍，徐亞運，單鋒，聶麗娟，夏清榮，梁俊

精神分裂癥是一種嚴重的慢性復發性精神疾病，其致殘率高，治愈率低，病情容易反復，往往需要病人終生服藥治療［1-2］。氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，常作為治療精神分裂癥的金標準，但易引起粒細胞缺乏癥等不良反應。據報道氯氮平引起的不良反應與病人體內血藥濃度有密切關系［3］。因此，治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）能夠有效減少不良反應發生，實現個體化合理用藥［4］。目前，關于氯氮平治療精神分裂癥時血藥濃度與臨床療效、多項生化指標水平的關系研究已有開展［5-9］，但對于其與體內臨檢指標水平之間的相關性研究較少。因此，本研究探討了氯氮平血藥濃度與臨檢指標之間的相關性，旨在為臨床用藥安全及群體藥動學參數的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年1 月至2019 年1 月在安徽醫科大學附屬心理醫院住院治療的精神分裂癥且用氯氮平治療的病人病歷資料。入組標準：（1）符合國際疾病分類（international Classification of diseases-10，ICD-10）精神分裂癥診斷標準；（2）年齡范圍為20～65 歲；（3）入院前至少兩周未使用抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥；（4）排除嚴重的身體疾病，例如急性或慢性腎炎、心血管疾病、急性感染或中樞神經系統疾??；（5）病人或其近親屬知情同意。本研究獲得了本院醫學倫理委員會批準（HY-IRB-YJ-LWSC-CY001）。

1.2 方法從病人病歷中收集一般資料，包括性別、年齡、體質量、身高、體質量指數（BMI）、臨檢指標和氯氮平血藥濃度。

1.2.1 臨檢指標檢測本研究選取精神分裂癥病人均為口服同一劑量（150 mg/d）氯氮平1 周后的臨檢指標水平進行回顧性分析。臨檢指標由本院檢驗科臨床檢驗與生化實驗室通過Siemens ADVIA 2120i 血液分析儀（Siemens Health care Diagnostics Inc.）進行檢測。 臨檢指標：白細胞計數（white blood cell，WBC），中性粒細胞百分比，淋巴細胞百分比，單核細胞百分比，嗜堿性粒細胞百分比，嗜酸性粒細胞百分比，中性粒細胞數目，淋巴細胞數目，單核細胞數目，嗜酸性粒細胞數目，嗜堿性粒細胞數目，紅細胞數目（red blood cells，RBC），血紅蛋白濃度（hemoglobin，HB），紅細胞比容（packed cell volume，PCV），平均紅細胞體積（meancorpuscular volume，MCV），平均紅細胞血紅蛋白（mean corpuscular hemoglobin，MCH）含量，平均紅細胞血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC），紅細胞分布寬度變異系數（red cell distribution width coefficient of variation，RDW-CV），血小板數量，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV），血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）和血小板比容（platelet crit，PCT）。

1.2.2 血藥濃度檢測本研究選取的濃度點均為口服同一劑量（150 mg/d）氯氮平1 周后的穩態氯氮平血藥濃度。病人服藥后12 h，于清晨5：00 抽取靜脈血，于血藥濃度監測室檢測氯氮平血藥濃度，使用美國安捷倫1260高效液相色譜儀檢測。

1.3 統計學方法采用SPSS 17.0 統計學軟件進行分析處理所得數據。正態分布的計量數據用±s表述。氯氮平血藥濃度影響因素采用Pearson 相關分析和多元線性回歸分析法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學特征與臨檢指標分布篩選出2018 年1 月至2019 年1 月在本院住院治療的精神分裂癥病人共計228 例，人口統計學資料和實驗室臨檢指標參數見表1。

表1 228例精神分裂癥病人人口學特征與臨檢指標的分布

2.2 血藥濃度分布高效液相色譜檢測出228 例精神分裂癥病人氯氮平血藥濃度為233.05μg/L，范圍為30.16～764.38μg/L。我院氯氮平有效血藥濃度范圍為200～600μg/L。

2.3 氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性 228例精神分裂癥病人Pearson 相關分析結果顯示氯氮平血藥濃度與中性粒細胞百分比（r=0.19，P=0.005）呈正相關關系；而與淋巴細胞百分比（r=-0.14，P=0.038）、紅細胞數目（r=-0.14，P=0.033）和血紅蛋白濃度（r=-0.21，P=0.001）呈負相關關系。見表2。

2.4 不同性別組氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性 228 例精神分裂癥病人，其中女性132 例，男性96 例。Pearson 相關分析結果顯示女性組氯氮平血藥濃度與中性粒細胞百分比（r=0.27，P=0.020）呈正相關關系；而與淋巴細胞百分比（r=-0.26，P=0.030）、紅細胞數目（r=-0.19，P=0.033）和血紅蛋白濃度（r=-0.21，P=0.018）呈負相關關系。Pearson 相關分析結果顯示男性組氯氮平血藥濃度與上述指標無相關性（P＞0.05）。見表3。

表2 氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性

表3 女性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性

2.5 不同年齡組氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性 228 例精神分裂癥病人，年齡范圍為20～65歲，按年齡分為20～＜46 歲、46～65 歲兩組，分別比較兩組不同年齡段氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性，Pearson 相關分析20～＜46 歲組氯氮平血藥濃度與中性粒細胞百分比（r=0.19，P=0.018）呈正相關關系；而與血紅蛋白濃度（r=-0.01，P=0.022）呈負相關關系。46～65 歲組氯氮平血藥濃度與紅細胞數（r=-0.34，P=0.003）、血紅蛋白濃度（r=-0.33，P=0.005）呈負相關關系。兩組其他臨檢指標與氯氮平血藥濃度均無相關性（P＞0.05）。見表4。

表4 不同年齡組氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性

2.6 氯氮平血藥濃度與其影響因素多元線性回歸分析通過多元線性回歸方法分析，探討性別、年齡、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、紅細胞數目及血紅蛋白對氯氮平血藥濃度的影響。結果顯示，中性粒細胞百分比（Beta=0.468）對氯氮平血藥濃度影響最大，其次為性別（Beta=0.219）。見表5。

表5 多元線性回歸分析：不同協變量對氯氮平血藥濃度的影響

3 討論

本研究結果顯示，精神分裂癥病人血液中中性粒細胞百分比與氯氮平血藥濃度有關。越來越多的證據支持氯氮平與血液中細胞數量之間存在密切聯系。美國FDA 有嚴格的治療指南用于氯氮平病人的血液學監測。如長期使用氯氮平，白細胞計數或絕對中性粒細胞計數（ANC）低于預定值時，必須停用氯氮平［10-13］。眾所周知，多數研究顯示氯氮平致粒細胞減少與劑量不相關，但粒細胞減少仍然是長期使用氯氮平后典型的不良反應之一［14］，限制了氯氮平在臨床的長期和高劑量的使用。之前的研究大多探究了長期使用氯氮平所致粒細胞減少的現象［15］，本研究首次探討了使用氯氮平初期（1周）的病人血藥濃度與臨檢指標水平的相關性，結果顯示氯氮平血藥濃度與中性粒細胞百分比呈正相關關系，這與長期使用氯氮平所致粒細胞減少的臨床表現存在不一致的地方，提示了氯氮平使用時間對粒細胞的影響可能存在一定的差異，即短期可能升高粒細胞數量，而長期減少粒細胞的數量。其中具體的機制尚不明確，推測可能與使用氯氮平后，粒細胞短期代償性增加有關，需要進一步研究加以明確。有研究報道［16］氯氮平血藥濃度與劑量呈正相關，而血藥濃度與臨床療效有關，在治療范圍內，血藥濃度增加，可適當提高臨床療效。同時研究表明［17］血藥濃度與副反應發生率相關性較差，但隨著血藥濃度層次的升高，副反應發生率也在升高。關于本研究病人服用同一劑量時，氯氮平劑量與血藥濃度、臨床療效以及副反應發生率之間具體關系，有待于進一步研究探討。

本研究通過多元線性回歸分析，結果顯示，中性粒細胞百分比（Beta=0.468）對氯氮平血藥濃度影響最大，其次為性別（Beta=0.219）。另外，Pearson 相關分析結果表明，女性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標相關性與總體樣本相關性一致，而男性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標并未呈現相關性（P＞0.05）。出現該結果的原因可能為女性病人血藥濃度高于男性病人，這種差異可能歸結于藥物在不同性別病人體內吸收速率、非脂肪組織/脂肪組織比率、藥物肝藥酶代謝以及女性生理周期等方面不同導致的［18］，具體的機制尚需進一步研究加以明確。在分析不同年齡組時，發現年齡對氯氮平血藥濃度與臨檢指標的相關性影響并不是特別顯著，在多元線性回歸分析中也體現此觀點。

本研究存在一定的局限性。首先，樣本量相對較小。第二，所有受試者均來自一家醫院，結果可能存在偏差。第三，本研究主要針對實驗室病人臨檢指標，接下來將全面考察生化指標、泌乳素等。第四，目前研究結果無法確定這些因素與氯氮平血藥濃度間的因果關系，需要在以后研究中進一步探究。

綜上所述，精神分裂癥病人使用氯氮平初期血液中中性粒細胞百分比與氯氮平血藥濃度有關，進一步提示氯氮平血藥濃度可能與中性粒細胞百分比之間存在相互密切關系，為臨床醫生用氯氮平治療精神分裂癥病人合理用藥提供了一些理論依據。但仍然需要進一步的多中心和縱向研究來驗證其中的因果關系。