聯合多項實驗室指標的預測模型在早期診斷老年急性胰腺炎中的價值

劉李，楊烈，李俊川，陳廷昊

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是普外科急腹癥病人中最常見病因之一，分為輕癥胰腺炎（MAP）和重癥胰腺炎（SAP）［1］。急性胰腺炎往往起病急且病情進展迅速，其病死率在醫學發達的今天仍顯著高于其他病因；尤其是老年病人，常合并心腦血管等基礎疾病，對于嚴重炎癥反應抵抗能力較差，死亡率更高［2］。有一項長達10 年的回顧性研究［3］比較老年與高齡病人急性胰腺炎的臨床預后，結果發現隨著發病年齡增加，其死亡率及ICU 住院率均顯著升高。有研究顯示，臨床上20%～30%的輕癥AP 可發展為重癥AP，早期診斷及有效治療能夠顯著降低AP 死亡率，故早期診斷成為關鍵［4］。經過多年的臨床和基礎研究，目前臨床用于早期診斷AP 的標志物有血尿淀粉酶、胰脂肪酶（LPS）、胰蛋白酶原激活肽（TAP）等，雖然能夠在一定程度上診斷老年AP，但是臨床上尚無法通過血液指標早期診斷急性胰腺炎。因此，本研究擬通過logistic 回歸和ROC 曲線綜合分析老年急性胰腺炎病人的各項生化指標，建立預測模型，探討預測模型對于早期診斷老年急性胰腺炎的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014 年8 月至2019 年8 月資陽市第一人民醫院收治的老年急腹癥病人160例作為研究對象，其中80 例初發急性胰腺炎病人為AP組（不區分輕重度），80 例非急性胰腺炎的老年急腹癥病人為非AP組（急性膽囊炎21例，急性膽管炎20例，急性闌尾炎18 例，消化性潰瘍穿孔13 例，其他病因急腹癥8 例）；其中男性94 例，年齡（71.25±11.87）歲，女性66例，年齡（73.97±10.69）歲；AP組納入標準：⑴年齡≥60 周歲，發病24 h 內入院；⑵符合2013 年中國急性胰腺炎診療指南［5］中的診斷標準；⑶簽署知情同意書。所有病人排除標準：⑴既往有急慢性胰腺炎病史；⑵合并慢性感染性疾病：包含肺部感染、血液系統感染、泌尿系感染、骨髓系統感染等；⑶合并嚴重心肺功能不全及惡性腫瘤病人；本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。兩組病人一般資料相比較，差異無統計學意義，具有可比性，具體見表1。

表1 老年急腹癥160例一般資料比較

1.2 研究方法所有病人入院24 h 內取靜脈血5 mL 及新鮮尿液10 mL，新鮮血液經EDTA 抗凝后3 000 r/min 離心10 min，取上清液上機檢測。血常規、血清淀粉酶（S-AMY）、LPS、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、紅細胞沉降率（ESR）等指標采用全自動生化分析儀（羅氏P-800）進行檢測，TAP 檢測采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑和標準品均購于由上海羅氏制藥公司。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析、建立與評價預測模型。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。將單因素分析中P＜0.05 的指標納入logistic 回歸分析中行逐步回歸分析，以P＞0.10 為排除標準，分析確定獨立預測因子，通過SPSS 軟件建立預測模型P，應用Hosmer and Lemeshow Test 驗證模型擬合度，采用Bootstrap 法重復抽樣1 000 次行內部驗證，繪制校準曲線，并計算一致性指數（Cindex），最后采用ROC 曲線評價預測模型的診斷效率。

2 結果

2.1 單因素分析結果與非AP 組相比，AP 組病人S-AMY、U-AMY、LPS、TAP、PCT 水平均顯著高于非AP 組（P＜0.05），而CRP、WBC、TNF-α、IL-6、TC、TG、Cr、ESR、IL-6 等指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 老年急腹癥160例各檢驗指標單因素分析/±s

表2 老年急腹癥160例各檢驗指標單因素分析/±s

注：AP 為急性胰腺炎，WBC 為白細胞計數，CRP 為C 反應蛋白，PCT 為降鈣素原，IL-6 為白細胞介素-6，TNF-α 為腫瘤壞死因子α，S-AMY 為血清淀粉酶，U-AMY 為尿淀粉酶，LPS 為胰脂肪酶，TAP 為胰蛋白酶原激活肽，Cr 為血肌酐，TC 為總膽固醇，TG 為三酰甘油，ESR為紅細胞沉降率。

類別WBC/（×109/L）N/%CRP/（mg/dL）PCT/（μg/L）IL-6/（μg/L）TNF-α/（μg/L）S-AMY/（U/L）U-AMY/（U/L）LPS/（U/L）TAP/（U/L）Cr/（μmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）D-二聚體/（mg/L）ESR/（mm/h）AP組（n=80）15.24±3.83 87.9±6.7 116.85±41.75 7.41±1.95 136.85±46.58 3.16±0.79 321.26±98.67 424.73±125.48 153.88±63.02 9.72±3.24 96.44±8.93 4.64±0.87 2.83±0.52 330.52±76.14 25.51±6.86非AP組（n=80）14.69±4.29 86.4±8.6 105.98±31.64 6.80±1.77 146.34±44.71 2.93±0.81 198.19±65.98 379.18±123.69 93.26±31.89 5.66±2.17 94.18±10.54 4.39±0.91 2.76±0.74 319.74±88.98 23.87±7.44 t值0.86 1.23 1.86 2.07 1.32 1.82 9.40 2.31 7.68 9.31 1.46 1.78 0.69 0.82 1.45 P值0.394 0.220 0.065 0.040 0.191 0.071＜0.001 0.022＜0.001＜0.001 0.145 0.078 0.490 0.412 0.149

2.2 多因素logistic 回歸分析結果多因素logistic回歸分析的步驟1中結果顯示：PCT的P值為0.429，按照P＜0.10 的標準將其排除；向后繼續作回歸分析，步驟2 中的S-AMY、LPS、TAP 及U-AMY 的相關性及95%CI分別為1.019（1.011～1.028）、1.023（1.012～1.034）、1.548（1.244～1.925）及1.291（0.983～1.695），見表3。

表3 AP組和非AP組多因素logistic回歸分析結果

2.3 預測模型建立及驗證最終建立診斷老年急性胰腺炎的早期預測模型為P=1／［1+e（-12.540+0.019SA-MY+0.023LPS+0.437TAP+0.255UAMY）］。采用最大似然比法［6］及Hosmer and Lemeshow Test［7］驗證模型的穩定性，結果顯示：預測模型的似然比統計值為128.998（P＜0.05），Hosmer and Lemeshow Test 統計值為1.007（P＞0.05），提示預測模型的擬合度良好。C-index 為0.941，提示該模型區分度良好。Bootstrap 法內部抽樣驗證，獲得校準曲線（圖1），預測與實際絕對誤差為0.020，提示模型一致性良好。應用ROC 曲線評價模型早期診斷老年急性胰腺炎的效率，模型的AUC 為0.941（95%CI：0.903～0.979），提示該模型預測效率高，見圖2。

圖1 早期診斷老年急性胰腺炎預測模型校準曲線

圖2 早期診斷老年急性胰腺炎預測模型的ROC曲線

3 討論

急性胰腺炎發病機制復雜多樣，病理生理過程極其復雜，臨床主要表現為胰腺的水腫、出血及壞死等，輕癥急性胰腺炎主要以胰腺水腫為主，大多數病人預后良好，部分病人可進展為重癥急性胰腺炎。此時機體出現嚴重的炎癥反應，胰液會消化胰腺自身及周圍臟器，導致嚴重腹腔內感染［8］。鑒于老年人在發病時癥狀表現不典型的特點，相當部分的老年輕癥急性胰腺炎在發病初期癥狀輕微，導致不能及時診斷而發展成重癥急性胰腺炎。研究顯示，重癥急性胰腺炎的病死率高達10%～30%［9］，而60 歲以上的老年人病死率更高；有研究探討老年重癥急性胰腺炎預后的預測模型［10］。由于B 超、CT 等檢查的局限性，實驗室檢查往往是診斷急性胰腺炎的重要依據，而單一實驗室指標在診斷急性胰腺炎中的作用有限［11］。因此，本研究通過logistic 回歸及ROC 曲線建立聯合多項實驗室指標的預測模型，探究該模型對于早期診斷老年急性胰腺炎的臨床價值。

本研究logistic 回歸分析結果顯示，S-AMY、LPS、TAP 及U-AMY 是診斷老年急性胰腺炎的獨立診斷因素，各項指標分別對于診斷急性胰腺炎均有一定價值。血清淀粉酶（S-AMY）是近年來診斷AP的經典指標，開始升高出現在發病6～12 h，24 h 達到高峰。因此，在發病24 h 內檢測淀粉酶能夠有效區分AP 與其他病因所致急腹癥［12］。然而，消化性潰瘍、膽管疾病等情況下S-AMY 同樣會輕度升高（一般不超過200 U/L）；值得注意的是，如發病階段即出現胰腺大面積壞死，分泌S-AMY 的胰腺腺泡大量減少會導致其水平與正常相仿，與相關研究［13］結論一致。尿淀粉酶（U-AMY）的水平升高與下降均晚于S-AMY，其水平受到尿液濃縮與稀釋的影響較大，兩者聯合檢測對于基層醫院診斷急性胰腺炎意義重大。

LPS 是一種胰腺組織特異性更高的酶學診斷指標，其主要來源于胰腺腺泡細胞，受其他因素干擾小于AMY，且LPS在AP發病早期（2～8 h）即開始升高，一般在起病24 h 升高幅度可達正常值20 至52倍，故就單一指標臨床診斷價值而言要優于AMY［14］。然而與AMY 一樣，LPS 的水平高低與病情嚴重程度并不相關，因此均不能用于老年急性胰腺炎的病情評估［15］。

胰蛋白酶原激活肽（TAP）是胰蛋白酶原在活化成胰蛋白酶過程中釋放出的小分子多肽，因其出現時間早且迅速入血等特點而能夠早期反應胰腺的損傷程度，目前已經作為評價病情嚴重程度的指標廣泛應用于臨床［16］。在本研究中，LPS 的ROC 曲線下面積為0.794，僅高于U-AMY 的0.586，考慮其診斷靈敏度及特異度在老年人群體中要略高于整體人群，可能與老年人胰腺功能較為低下密切相關。本研究單因素分析結果顯示PCT 在兩組之間差異有統計學意義（P＜0.05），PCT 是降鈣素的前體肽類物質，一般認為PCT 是細菌感染的指標［17］，由于急腹癥大多數是細菌感染所致，故經過logistic 回歸分析后予以排除，但是同為炎性因子的CRP、IL-6等指標在兩組間卻差異無統計學意義。因此，PCT 在老年AP早期診斷中的價值有待進一步研究。

logistic 回歸模型是本質上一種概率型非線性預測模型，能夠分類研究變量與臨床診斷或結局之間的預測關系［18］。本研究依據單因素分析結果，對S-AMY、U-AMY、LPS、TAP、PCT 等作logistic 回歸分析，結果顯示：S-AMY、U-AMY、LPS、TAP 水平是老年急性胰腺炎的早期獨立診斷因子，最終建立診斷老年急性胰腺炎的早期預測模型為P=1／［1+e（-12.540+0.019SAMY+0.023LPS+0.437TAP+0.255UAMY）］，預測模型的AUC 為0.941，診斷靈敏度及特異度均高于其他因子，預測效能顯著優于其他指標。ROC 曲線是臨床診斷實驗中評價預測價值的有效方法［19］。其最大優點是能夠讓讀者通過曲線圖像直觀判斷各指標的診斷效能。由于研究對象的發病率對于ROC 曲線的繪制沒有直接影響，故可以將群體差異有效排除。

綜上所述，聯合S-AMY、LPS、TAP 及U-AMY 的預測模型有助于提高對于老年急性胰腺炎的早期診斷能力，可提高其診斷敏感性和特異性，臨床應用價值高，值得臨床推廣使用。