極低和超低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生低血糖的高危因素分析

申璐，殷其改

近年來(lái)，隨著新生兒及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)救治水平的提高，越來(lái)越多的極低出生體質(zhì)量?jī)海╲ery low birth weight infants，VLBWI）、超低出生體質(zhì)量?jī)海╡xtremely low birth weight infants，ELBWI）得以存活。2015 年江蘇省的一個(gè)多中心研究［1］顯示，VLBWI 和ELBWI 占收治早產(chǎn)兒總數(shù)的13.3%，其中VLBWI 和ELBWI 分別為87.9%、12.1%，且有文獻(xiàn)［2］報(bào)道ELBWI 的死亡率高達(dá)50%。早產(chǎn)兒即便存活，生后也面臨各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，給社會(huì)和家庭帶來(lái)極其嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。在造成腦損傷的眾多原因中，低血糖是唯一可以進(jìn)行早期控制的因素［3］，而造成新生兒低血糖（neonatal hypoglycemia，NH）的原因多種多樣，產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)以及分娩后均會(huì)對(duì)新生兒體內(nèi)葡萄糖的能量代謝產(chǎn)生不同程度的影響。目前關(guān)于NH 高危因素的研究主要集中在中晚期早產(chǎn)兒及巨大兒，對(duì)VLBWI 和ELBWI 的報(bào)道相對(duì)較少。現(xiàn)回顧性分析237 例VLBWI、ELBWI 生后30 min 內(nèi)發(fā)生低血糖的影響因素，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015 年1 月至2019 年12 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的出生體質(zhì)量（birth weight，BW）≤1 500 g的新生兒為研究對(duì)象，共237 例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）BW≤1 500 g；（2）孕期在我院進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)檢；（3）在出生后30 min 內(nèi)轉(zhuǎn)入NICU 進(jìn)行治療；（4）病兒近親屬知情同意，簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在先天畸形；（2）患有遺傳代謝性疾病；（3）出生后30 min 內(nèi)接受了靜脈輸注葡萄糖或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；（4）出生后30 min 內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)進(jìn)行母乳或配方奶的喂養(yǎng)；（5）未獲取生后30 min內(nèi)的血糖值；（6）出生時(shí)有嚴(yán)重溶血、感染等疾病；（7）死亡和放棄治療。

1.2 研究方法

1.2.1 分組根據(jù)新生兒生后30 min 內(nèi)的全血血糖值的不同將其分為兩組，即血糖值≥2.2 mmol/L（≥40 mg/dL）時(shí)為正常血糖組（對(duì)照組）167例，血糖值＜2.2 mmol/L（＜40 mg/dL）為低血糖組（觀察組）70 例。血液標(biāo)本的采集方法：在右側(cè)橈動(dòng)脈部位采取1 mL血液，并在10 min 內(nèi)送至急診化驗(yàn)室，采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 臨床資料收集 （1）母親一般資料及孕期所患疾病情況：孕次、產(chǎn)次，妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH）、妊娠期貧血、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、分娩前使用糖皮質(zhì)激素（antenatal corticosteroids，ACS）、胎盤(pán)早剝、前置胎盤(pán)、胎膜早破；（2）新生兒一般資料收集：性別、分娩方式、胎數(shù)、BW、胎齡、體質(zhì)量與胎齡的關(guān)系、Apgar評(píng)分。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）極低出生體質(zhì)量（very low birth weight，VLBW）是指1 000 g≤BW≤1 500 g；超低出生體質(zhì)量（extremely low birth weight，ELBW）是指BW＜1 000 g；（2）新生兒疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4 版《實(shí)用新生兒學(xué)》；（3）母孕期并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4版《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料一般用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）表示，即M（P25，P75），組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；將單因素結(jié)果P＜0.05 的變量納入二元logistic 回歸模型進(jìn)行發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕母一般資料及妊娠期所患疾病比較兩組孕母產(chǎn)次和孕次比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在前置胎盤(pán)、胎膜早破、胎盤(pán)早剝、妊娠期貧血方面的母孕期并發(fā)癥比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組GDM、GH、ACS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 出生體質(zhì)量≤1 500 g的新生兒237例孕母一般資料及妊娠期所患疾病比較

2.2 兩組一般資料比較兩組新生兒共237 例，對(duì)照組167 例，其中男孩85 例，女孩82 例；ELBWI 共5例，VLBWI共162例；小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）共38 例，適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）共129例；觀察組70例，其中男孩32例，女孩38例；ELBWI共2例，VLBWI共68例；SGA 共27 例，AGA 共43 例。兩組間BW、性別、胎齡、胎數(shù)、VLBWI、ELBWI、1 min 和5 min 的Apgar 評(píng)分比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SGA 和AGA 的兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間分娩方式的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 出生體質(zhì)量≤1 500 g的新生兒237例一般資料比較

2.3 多因素分析經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)：SGA、分娩方式、GDM、GH、ACS 是導(dǎo)致VLBWI、ELBWI 生后30 min 內(nèi)發(fā)生NH 的可疑影響因素，采用二元logistic 回歸模型對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：①兩組間分娩方式、GH 的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；②兩組間SGA、GDM、ACS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故SGA、GDM、ACS 是VLBWI、ELBWI 生后30 min 內(nèi)發(fā)生NH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 NH相關(guān)危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

3 討論

NH 是新生兒期常見(jiàn)的疾病之一，如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致不可逆性腦損傷，遠(yuǎn)期可表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩［4］、運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)功能異常等［5］。但目前關(guān)于導(dǎo)致NH 高危因素的研究主要集中在中晚期早產(chǎn)兒及巨大兒，對(duì)VLBWI、ELBWI 低血糖研究的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，而這類(lèi)新生兒的胎齡往往小于32 周，其體內(nèi)糖原儲(chǔ)備較足月兒更少，且生后復(fù)雜的代謝適應(yīng)過(guò)程往往更不成熟，極易出現(xiàn)低血糖，從而引起腦損傷［6］。因此對(duì)于VLBWI、ELBWI 生后早期發(fā)生NH 的高危因素包括孕母因素及新生兒自身因素均要給予高度重視。我們分析了早產(chǎn)兒生后30 min內(nèi)發(fā)生低血糖的高危因素，以便做到更早診斷、更早干預(yù)，從而減少不良預(yù)后的發(fā)生。

在本研究中，我們首先分析了孕母因素對(duì)NH的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組GH 的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（54.3%比31.1%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明孕母患有GH 對(duì)VLBWI、ELBWI生后30 min 內(nèi)低血糖的發(fā)生有一定的影響，此結(jié)論在其他文獻(xiàn)中也有報(bào)道［7］。在本研究的觀察組中孕母GDM 率明顯高于對(duì)照組（15.7%比4.8%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致［5，8-11］。GDM 母親在妊娠期間體內(nèi)Glu 濃度較高，此時(shí)可有較多的Glu 通過(guò)胎盤(pán)傳遞給胎兒，使得胎兒體內(nèi)也會(huì)處于一個(gè)較高的Glu 水平，從而刺激胰島素的分泌。當(dāng)新生兒出生后，來(lái)自于母體的Glu 供應(yīng)突然中斷，生后短時(shí)間內(nèi)又得不到及時(shí)補(bǔ)充，故低血糖極易發(fā)生；同時(shí)，生后短時(shí)間內(nèi)新生兒體內(nèi)的胰島素還處于一個(gè)較高的水平，可抑制糖異生，進(jìn)一步促進(jìn)了低血糖的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)ACS 是導(dǎo)致NH 發(fā)生的另一個(gè)因素。觀察組與對(duì)照組ACS 率分別為60%、37.6%，且兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與文獻(xiàn)［12-13］報(bào)道一致。ACS導(dǎo)致NH的機(jī)制類(lèi)似于GDM，其可使新生兒生后體內(nèi)處于暫時(shí)性的高胰島素水平。有研究表明ACS暴露的胎兒臍帶血C肽和葡萄糖水平較高，提示這些胎兒體內(nèi)處于高胰島素狀態(tài)，因而有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)［14］。也有人提出ACS的使用會(huì)抑制胎兒腎上腺素的相關(guān)軸［15］，不利于其升糖激素產(chǎn)生，最終導(dǎo)致NH。但也有文獻(xiàn)報(bào)道ACS對(duì)NH 的發(fā)生不產(chǎn)生影響［16］。目前關(guān)于ACS 與NH關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，還需要大樣本的研究來(lái)明確兩者之間的聯(lián)系。在本研究中妊娠期貧血、前置胎盤(pán)、胎膜早破、胎盤(pán)早剝、孕次及產(chǎn)次均不是NH 的影響因素，兩組比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究中我們對(duì)兩組早產(chǎn)兒自身因素進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)觀察組的剖宮產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組（68.6%比44.9%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明剖宮產(chǎn)更易導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［4，9］。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)SGA 是NH 的危險(xiǎn)因素之一，觀察組SGA 的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（38.6%比22.8%），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Sharma 等［17］的研究也表明，SGA 其生后更易出現(xiàn)低血糖。其可能與SGA 的肝糖原儲(chǔ)備不足、糖異生能力低下有關(guān)，使得SGA 更易發(fā)生低血糖，這與Stanley 等［18］的報(bào)道一致。兩組間BW、性別、胎齡、ELBWI 和VLBWI、胎數(shù)、1 min 和5 min 的Apgar評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

對(duì)上述單因素分析P＜0.05 的變量進(jìn)行了二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示GDM、SGA、ACS 是導(dǎo)致NH 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。剖宮產(chǎn)和GH均不是NH 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05）。王敏等［19］對(duì)影響NH 的高危因素進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：GDM和剖宮產(chǎn)均是NH 的獨(dú)立影響因素。寶凌云等［20］采用與王敏等類(lèi)似的研究方案發(fā)現(xiàn)：GH 是NH 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究與其他研究結(jié)果不一致的原因考慮與我們?nèi)虢M的胎齡有關(guān)。在本研究中BW≤1 500 g的早產(chǎn)兒，其胎齡大多都在32周以下，而目前關(guān)于NH 的大部分研究都集中在中晚期早產(chǎn)兒和巨大兒，故研究對(duì)象本身的差異可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此仍需要大量的多中心研究來(lái)明確造成VLBWI、ELBWI生后早期NH的高危因素。

目前關(guān)于NH 發(fā)病率的報(bào)道各有不同。有文獻(xiàn)報(bào)道NH 的發(fā)生率為27%［6］，也有文獻(xiàn)顯示為15%～23%［21］。造成NH 發(fā)病率不同的原因主要是所研究對(duì)象胎齡、BW、血糖檢測(cè)方法等的差異。在本研究中NH 的發(fā)病率為29.5%，其中在VLBWI 和ELBWI中NH 的發(fā)病率分別為29.6%（68/230）、28.6%（2/7）。因本研究?jī)H僅對(duì)VLBWI、ELBWI生后30 min內(nèi)的血糖進(jìn)行了監(jiān)測(cè)與分析，并沒(méi)有進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，且未對(duì)低血糖的嚴(yán)重程度進(jìn)行分析，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果的偏頗。研究表明，新生兒生后數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性低血糖［22-24］，主要與臍帶結(jié)扎導(dǎo)致來(lái)自母親的能量物質(zhì)供應(yīng)突然中斷有關(guān)。但是目前關(guān)于早期低血糖狀態(tài)可以持續(xù)多久、導(dǎo)致腦損傷的低血糖閾值等尚無(wú)統(tǒng)一的定論，仍需要進(jìn)一步的隨訪(fǎng)研究加以明確。本研究回顧性分析了VLBWI，ELBWI生后30 min 內(nèi)發(fā)生低血糖的高危因素，以期加強(qiáng)新生兒醫(yī)生與產(chǎn)科醫(yī)生的合作，減少母親因素導(dǎo)致的低血糖，對(duì)生后可能發(fā)生低血糖的高危兒進(jìn)行極早的篩查與干預(yù)，減少NH所引起的不良結(jié)局的發(fā)生。