夾心餅干栓塞法治療巨塊型肝癌的臨床療效觀察

殷亮，成德雷，朱義江，周春澤，魏寧，儲森林，張行明，張正峰，肖景坤，魯東，呂維富

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是臨床較常見的惡性腫瘤。原發性巨塊型肝癌（長徑大于10 cm）由于病灶體積巨大，占位效應顯著，而且腫瘤內部多有不同程度壞死，多數可合并血管侵犯（包括門靜脈、肝靜脈肝動脈）和肝內播散，因此發現時大多數病人已中晚期，外科手術切除的難度和風險都很大，而經導管肝動脈化療栓塞術（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）已被公認是無法手術治療肝癌病人的首選姑息性治療方法。常用的栓塞劑主要有碘化油、明膠海綿顆粒以及載藥微球等［1］，栓塞劑種類和栓塞模式的選擇對肝癌的治療效果及預后具有重要臨床意義［2］。本研究采用新的夾心餅干栓塞模式，即經導管行“明膠海綿顆粒-碘化油化療藥乳劑-明膠海綿顆粒”栓塞治療巨塊型肝癌，探討該方法在巨塊型肝癌治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017 年4 月至2019 年11 月中國科學技術大學附屬第一醫院收治的63 例巨塊型原發性肝癌病人的臨床資料，根據治療方法不同分為夾心餅干組（35 例）和常規TACE 組（28例），夾心餅干組男性27 例，女性8 例，年齡（61.1±10.1）歲，范圍為40～77 歲。常規TACE 組男性22例，女性6 例，年齡（57.3±13.3）歲，范圍為39～89 歲。兩組病人一般資料比較均差異無統計學意義（表1）。入院后所有病人均行血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物及上腹部CT 平掃+增強掃描等檢查。

1.2 納入及排除標準納入標準：①經病理證實或符合我國原發性肝癌診療規范（2019 年版）提出的肝癌臨床診斷標準［3］，且腫瘤長徑大于10 cm；②所有病人介入術前未接受手術治療、介入治療、化學治療及放射治療等；③無外科手術切除指征或不愿意接受外科手術治療病人；④肝功能Child-pugh 分級標準A或B級，ECOG評分0～2分。

排除標準：①彌漫型肝癌；②膽管細胞癌或轉移性肝癌；③嚴重肝功能障礙（Child-pugh C 級），包括肝性腦病、難治性腹水等；④嚴重心、肺、腎臟等重要臟器病變及功能障礙；⑤不可糾正的凝血功能障礙，具有明顯出血傾向；⑥合并未控制的感染，如敗血癥、膽管感染、肝膿腫或其他活動性感染；⑦惡病質或多器官功能衰竭。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或近親屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法術前禁食水4～6 h，常規應用鎮痛、止吐藥物。采用改良Seldinger 法穿刺右側股動脈，引入動脈鞘、導管及超滑導絲，將導管置于腹腔肝或肝動脈行DSA 造影，根據造影圖像分析并仔細尋找腫瘤供血動脈，引入微導管超選擇至腫瘤供血動脈后進行夾心餅干式栓塞治療：首先經導管腫瘤供血動脈給適量350～560μm明膠海綿顆粒至血流減緩，然后經導管注入碘化油（5～10 mL）+吡柔比星（30 mg）乳劑，最后注入350～560μm明膠海綿顆粒適量。常規TACE 治療模式：經導管注入碘化油（15～20 mL）+吡柔比星（30 mg）乳劑，再注入350～560 μm 明膠海綿顆粒適量。最后行DSA 造影示顯示腫瘤染色全部消失后，拔出導管及導管鞘，穿刺點壓迫止血加壓包扎并制動24 h。術后1 月左右復查血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物、上腹部CT 平掃+增強或上腹部MRI 平掃＋增強。根據治療效果等決定是否再次行TACE治療。

1.4 觀察指標與療效評估標準 ①記錄病人術前及術后1 個月甲胎蛋白（AFP）、谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等指標；②術后1 個月參照改良實體瘤療效評價標準［4］（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）進行短期療效評估：完全緩解（complete remission，CR），病灶在動脈增強時未見強化；部分緩解（partial remission，PR），靶病灶在動脈增強時最大長徑之和縮小≥30% ；疾病穩定（stable disease，SD），靶病灶在動脈增強時最大徑之和縮小未達PR，或增大未達進展（PD）；疾病進展（progressive disease，PD），靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現新的病灶。總有效率（overall response rate，ORR）定義為CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為CR+PR+SD；③采用美國國立癌癥研究所制定的常見不良反應事件評價標準評價病人術后常見不良反應及并發癥（包括疼痛、發熱、惡心、嘔吐及肝功能衰竭等）。術后1～3個月定期進行隨訪，總體生存期（Overall survival，OS）指手術后至死亡或最后隨訪的時間間隔。對于介入治療后未達CR 的病例，根據情況采用TACE、微波消融、靶向藥物或保守對癥支持治療等。

1.5 統計學方法應用SPSS 20.0 軟件包進行分析。計量資料用±s表示，非正態分布的計量資料一般用中位數（下、上四分位數）表示，即M（P25，P75）。兩組比較采用非參數檢驗或獨立樣本t檢驗。兩組總體臨床療效的比較采用非參數檢驗（Mann-Whitney 檢驗）。術前與術后指標的比較采用配對樣本t檢驗或非參數檢驗。計數資料用例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗。利用Kaplan-Meier法分析兩組病人的生存期，生存率曲線的比較采用log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組年齡、性別、腫瘤長徑、Child 分級及ECOG評分均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 巨塊型原發性肝癌63例一般資料比較

2.1 兩組近期臨床療效比較所有病人介入術后1個月行上腹部CT平掃+增強檢查，按照mRECIST 標準進行療效評價。夾心餅干栓塞治療的總有效率為77.1%（27/35），疾病控制率為94.3%（33/35）。常規TACE 組治療的總有效率為67.9%（19/28），疾病控制率為89.3%（25/28），兩組比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組療效見表2。

表2 夾心餅干栓塞治療與常規TACE治療巨塊型原發性肝癌術后臨床療效比較/例（%）

2.2 實驗室檢查及不良反應比較以術后1 月AFP、ALT 及AST 為評估指標，并與術前結果比較，發現夾心餅干組及常規TACE 組AFP、ALT 及AST均較術前降低，均差異有統計學意義（均P＜0.05），見表3。不良反應主要以腹痛、發熱、惡心嘔吐等為主要評價指標，夾心餅干栓塞組發熱及嘔吐發生率較常規TACE 組低（P＜0.05），腹痛及嚴重并發癥差異無統計學意義（表4）。嚴重不良反應主要有肝膿腫、肝功能衰竭等。1 例病人夾心餅干栓塞后出現嚴重不良反應，繼發肝膿腫形成，該病人術后2周左右因反復腹痛、腹脹及高熱入院，經CT 檢查發現腫瘤壞死部分位于肝臟包膜下，合并肝膿腫形成，膿腫破潰繼發腹腔感染，經抗感染等處理后癥狀反復并遷延最終導致敗血癥及感染性休克而死亡。2 例病人經常規TACE 治療后出現嚴重不良反應（1例肝功能衰竭、1例嚴重骨髓抑制）。

表3 夾心餅干栓塞術前后實驗室指標比較/M（P25，P75）

表4 巨塊型原發性肝癌63例治療后不良反應比較/例（%）

2.3 生存期及生存率比較夾心餅干治療組術后3個月隨訪，共3 例在3 個月內死亡，其中1 例于術后43 d 因上消化道大出血死亡，1 例因介入術后繼發肝膿腫破潰，導致腹腔感染及敗血癥，于術后72 d死亡，1例因肝癌進展于術后74 d死亡。術后3個月生存率91.4%（32/35）。經Kaplan-Meier 分析，夾心餅干栓塞治療后，病人半年的總生存率為79.4%，病人1年的總生存率為60.8%。

常規TACE 組術后4 例在3 個月內死亡，其中3例因肝癌進展至多器官功能衰竭死亡，1 例因繼發肺栓塞死亡。術后3 個月生存率85.7%（24/28）。經Kaplan-Meier 分析，夾心餅干栓塞治療后，病人半年的總生存率為70.15%，病人1 年的總生存率為44.5%。夾心餅干治療組生存曲線較常規TACE 組上升，但兩者差異無統計學意義（P=0.195）。

3 討論

原發性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率全球排名第六，死亡率全球排名第三［5］，而我國原發性肝癌的形勢更加不容樂觀，其年發病例數及死亡病例數均超過全球病例數一半［6］。原發性肝癌根據病理形態，大致可以分為三種類型：塊狀型（一般腫瘤長徑大于5 cm，其中腫瘤長徑大于10 cm 的稱巨塊型），結節型及彌漫型，對于單發病灶、無血管侵犯，且肝功能儲備良好的病人，外科手術切除是一種比較有效的治療方法［7］，但是由于巨塊型肝癌病灶較大，總體預后不佳，經常合并血管侵犯及肝硬化或肝功能異常等，因此大部分病人發現時都已無外科手術指征［8-9］。有研究顯示，巨塊型肝癌病人即使行手術治療，預后仍可能較差［10-11］。另外，由于腫瘤病灶大，正常肝組織的放療耐受性差，放射治療對巨塊型肝癌病人的療效也有限［12］。因此目前主要采用經導管肝動脈化療栓塞等姑息性治療方式進行治療。巨塊型肝癌主要由肝動脈供血，且血供異常豐富，將導管超選擇性插入腫瘤供血靶動脈后，注入栓塞劑和化療藥混合乳劑后，不僅可提高病灶內的局部藥物濃度，而且可以阻斷腫瘤血供導致腫瘤缺血壞死和腫瘤細胞發生凋亡，以此來達到控制和殺傷腫瘤的目的［13-15］。

肝癌的TACE 介入治療一般采用碘化油、抗腫瘤藥物及補充的顆粒性栓塞劑，碘化油是一種液體栓塞劑，流動性好，不僅可以使腫瘤缺血壞死，而且可與化療藥物混合形成碘化油乳劑，使化療藥物在腫瘤內持續性緩慢釋放，從而控制和殺傷腫瘤細胞；同時由于肝癌血供豐富，能對液態的碘化油產生虹吸作用，使碘化油絕大部分能沉積于腫瘤內，有效控制腫瘤生長［16］。明膠海綿顆粒為中期固體栓塞劑，當大部分腫瘤供血動脈被碘油充填后，血管虹吸作用消失或明顯減弱，碘化油乳劑流速減慢，很難繼續進入腫瘤靶血管，明膠海綿顆粒可以作為末梢栓塞劑增強碘化油的栓塞效果。Chen 等［17］對臨床不可切除肝癌的介入研究顯示明膠海綿栓塞組ORR 及DCR均顯著高于碘油栓塞組（ORR：67.8%和42.5%、DCR：94.3%和86.4%）。使用明膠海綿栓塞能增加肝癌介入術后1月治療有效率。

另外一項對巨塊型肝癌的研究顯示碘化油聯合明膠海綿顆粒栓塞較單純碘油栓塞總有效率更高，而且術后Child-Pugh 分級和AFP 改變結果也更好［18］。因此本研究采用碘化油聯合明膠海綿顆粒對巨塊型肝癌栓塞治療，而巨塊型肝癌術中DSA 造影時顯示腫瘤體積較大，血供較小肝癌更加豐富，且腫瘤內可見多發新生血竇形成，此時經導管注入碘化油化療藥乳劑時，碘油較多沉積于血竇內，術后可能會導致病灶內沉積的碘油廓清，導致腫瘤栓塞不徹底。因此，本研究采用了新型的栓塞模式-“明膠海綿顆粒-碘化油化療藥乳劑-明膠海綿顆粒”-即“夾心餅干栓塞”，該方式具有以下幾個優點：①首先予以明膠海綿顆粒栓塞，栓塞巨塊型肝癌內部異常新生血竇，減少無效液體栓塞劑用量，減輕肝功能損害和術后反應，本研究結果也提示夾心餅干栓塞治療后不良反應發生率較常規TACE 治療明顯減低；②中間予以碘化油化療藥乳劑栓塞，碘化油微滴與化療藥物充分混合后，可長時間停留于瘤體內，起到緩慢釋放高濃度的抗癌物質對腫瘤持久治療作用；③最后再予以明膠海綿顆粒栓塞，可以阻斷腫瘤內及腫瘤周邊的相互交通的腫瘤血管以及近端血管，減少血流沖刷，動物研究也顯示明膠海綿顆粒能夠維持更長時間的化療藥物濃度［19］，從而鞏固栓塞效果。

一項對巨塊型肝癌行TACE 治療（碘化油+顆粒）的研究顯示［20］，病人介入治療后6 個月、12 個月以及18 個月總生存率為30%，25.63%和17.97%。本研究發現巨塊型肝癌病人經夾心餅干栓塞治療后，腫瘤長徑、AFP、ALT 及AST 均較術前降低，病人總有效率為77.1%，疾病控制率為94.3%，病人半年的總生存率為79.4%，病人1 年的總生存率為60.8%，均提示這種方法具有較好的臨床療效。夾心餅干栓塞術后大部分病人未出現手術相關性嚴重并發癥術，但有1例病人因肝膿腫破潰后，繼發腹腔感染，經處理后病情遷延死亡。分析該病人發生術后肝膿腫形成與病人體質狀況差、膽管損傷及腸道細菌移位進入肝臟腫瘤壞死部分等因素有關［21-23］，而肝膿腫繼發破潰可能與腫瘤位于肝包膜下，且栓塞較徹底及腫瘤壞死范圍較大等有關。

本研究不足之處在于為單中心非隨機對照研究且樣本量較小，可能導致統計學效能較低；其次，本研究隨訪時間有限，對混雜因素引起偏倚的考慮欠佳，未來可采用分層分析、傾向性評分分析等方法進一步控制混雜因素；最后，夾心餅干栓塞法在原發性巨塊型肝癌介入治療中的療效仍需要未來大樣本、多中心的隨機對照臨床研究進一步驗證。

綜上所述，對于無法手術切除的原發性巨塊型肝癌病人，利用夾心餅干栓塞法治可以達到較好的臨床緩解率，而且不良反應少，安全性較好，具有較高的臨床應用價值和前景。