預防性抗病毒治療對乙型肝炎表面抗原陽性非小細胞肺癌患者肝功能及乙型肝炎病毒再激活的影響

李艷紅，趙敏，崔慧敏，張雪蓮

駐馬店市中心醫院感染性疾病科，河南 駐馬店 463000

肺癌作為呼吸科常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率均居惡性腫瘤首位且呈上升趨勢[1]。根據細胞類型，可將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌患者占比可達80%[2]。相關統計分析顯示，在中國非小細胞肺癌患者中合并乙型肝炎者較多，其中乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的患者占12%[3]。近年來的研究證實，很多類型的腫瘤患者在接受放化療后乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率會增加，一方面是由于機體的細胞免疫功能下降，增加了感染風險，另一方面是由于化療藥物對細胞的毒性損壞了機體的防御功能，從而使病菌更易侵襲[4-6]。研究表明，抗病毒治療可有效緩解抗腫瘤治療導致的肝損傷[7]，但目前關于抗病毒藥物在非小細胞肺癌治療期間能否引起肝損傷及抑制HBV再激活的研究仍存在爭議。本研究分析了預防性抗病毒治療對HBsAg陽性非小細胞肺癌患者肝功能及HBV再激活的影響，旨在為HBsAg陽性非小細胞肺癌患者提供更好的治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2019年3月于駐馬店市中心醫院接受治療的HBsAg陽性非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理學檢查確診為非小細胞肺癌；②經血清乙型肝炎五項檢查及HBV-DNA檢測確診為HBsAg陽性；③抗腫瘤治療開始半年內未服用過抗病毒藥物。排除標準：①合并對機體免疫功能或肝功能造成影響的其他疾病；②治療依從性差；③合并認知功能障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入80例患者，其中男44例，女36例；年齡35～65歲，平均（53.57±9.41）歲。根據是否進行預防性抗病毒治療將患者分為觀察組（n=40，服用抗病毒治療藥物）和對照組（n=40，未服用抗病毒治療藥物）。兩組患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均進行抗腫瘤治療：75 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注，第1、8天；60 mg/m2順鉑，靜脈滴注，第1～3天，21天為1個周期，共治療4個周期。

觀察組患者在開始抗腫瘤治療后的第7天服用抗病毒治療藥物拉米夫定（100 mg，每日1次）、恩替卡韋（0.5 mg，每日1次）或阿德福韋酯（10 mg，每日1次），直至腫瘤治療結束后4周。對照組患者未服用抗病毒治療藥物。

1.3 觀察指標

①比較抗腫瘤治療前1周和治療后1個月兩組患者的肝功能指標，包括血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。②比較抗腫瘤治療后兩組患者的HBV再激活率及肝功能損傷發生率。HBV再激活評判標準：HBV-DNA升高≥10倍或HBV-DNA轉為陽性。肝功能損傷評判標準：ALT、AST、TBIL大于參考值上限的1.25倍（參考范圍：ALT為0～40 U/L，AST 為 0～45 U/L，TBIL 為 1.7～17.1 μmol/L）。其中，Ⅰ級：（1.25～2.50）×參考值上限；Ⅱ級：（2.51～5.00）×參考值上限；Ⅲ級：（5.01～10.00）×參考值上限；Ⅳ級：＞10.00×參考值上限[8-9]。③比較抗腫瘤治療延遲或中斷情況。評判標準：重度肝功能損傷致使抗腫瘤治療提前終止，或因肝功能未恢復到安全時期使得抗腫瘤治療時間延長8天以上。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標的比較

抗腫瘤治療前，兩組患者的肝功能指標ALT、AST、TBIL比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；抗腫瘤治療后，兩組患者的ALT、AST、TBIL均高于本組治療前，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 抗腫瘤治療前后兩組患者肝功能指標的比較

2.2 HBV再激活及肝功能損傷情況的比較

經過抗腫瘤治療，16例患者出現HBV再激活，其中觀察組3例，對照組13例；觀察組患者的HBV再激活率為7.50%（3/40），明顯低于對照組患者的32.50%（13/40），差異有統計學意義（χ2=7.812，P=0.005）。觀察組患者的肝功能損傷發生率為5.00%（2/40），明顯低于對照組患者的37.50%（15/40），差異有統計學意義（χ2=12.624，P=0.000）（表3）。

表3 抗腫瘤治療后兩組患者的肝功能損傷情況[n（%）]

2.3 抗腫瘤治療延遲或中斷情況的比較

觀察組患者均無抗腫瘤治療延遲或中斷，對照組中10例患者抗腫瘤治療延遲或中斷，其中7例患者抗腫瘤治療延遲，3例患者抗腫瘤治療終止。觀察組患者抗腫瘤治療延遲或中斷率為0%（0/40），明顯低于對照組患者的25.00%（10/40），差異有統計學意義（P=0.001）。兩組患者均無死亡病例。

3 討論

在呼吸科中，肺癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率和病死率較高。根據細胞類型，可將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占比較高[10]。由于多方面的原因，非小細胞肺癌患者診斷出HBV感染在臨床上越來越常見。文獻資料顯示，抗腫瘤治療后HBV的再激活會引起肝損傷[11-12]。HBV在肝細胞中的存在狀態為閉合的環狀DNA，當機體處于免疫抑制狀態時，HBV開始大量復制，進而使正常的肝細胞受到損傷。而HBsAg陽性患者在放化療過程中及在藥物和病毒的影響下，觸發機體免疫，進而導致HBV復制增加，機體無法控制，使肝損傷嚴重[13-15]。研究資料顯示，使用恩替卡韋等抗病毒藥物可有效干擾HBV的復制，此結論為恩替卡韋等抗病毒藥物預防HBV再激活提供了有效依據[16]。因此，本研究通過分析抗病毒治療對HBsAg陽性非小細胞肺癌患者肝功能和HBV再激活的影響，旨在為此類患者的治療提供更有利的理論依據。

3.1 預防性抗病毒治療對HBsAg 陽性非小細胞肺癌患者肝功能的影響

本研究結果表明，抗腫瘤治療前，兩組患者的肝功能指標ALT、AST、TBIL比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；抗腫瘤治療后，兩組患者的ALT、AST、TBIL均高于本組治療前，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。經過抗腫瘤治療后，兩組患者的肝臟均有一定程度的損傷，而觀察組的肝功能指標低于對照組，說明抗病毒藥物可在一定程度上減輕肝功能損傷程度。

3.2 預防性抗病毒治療對HBsAg 陽性非小細胞肺癌患者HBV 再激活及肝功能損傷的影響

HBV再激活是由于機體對HBV的免疫抑制解除，因而機體與HBV的平衡被打破，導致HBVDNA的復制能力增強[17]。本研究結果表明，抗腫瘤治療后，觀察組患者的HBV再激活率為7.50%，明顯低于對照組患者的32.50%，觀察組患者的肝功能損傷發生率為5.00%，明顯低于對照組患者的37.50%，差異均有統計學意義（P＜0.01）。說明服用抗病毒藥物可顯著降低HBV再激活率，且對肝功能損傷的發生具有抑制作用。具體原因如下：以恩替卡韋為例，這種抗病毒藥物是一種類似鳥嘌呤核苷物質，在磷酸的作用下可轉化為活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶中的三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，削弱HBV的復制能力，進而抑制HBV再激活[18]。嚴岳等[19]研究抗病毒藥物在預防HBV感染患者化療過程中肝功能損傷及HBV再激活中的作用，結果表明，HBsAg陽性患者較HBsAg陰性患者在化療后更易出現肝功能損傷，通過服用抗病毒藥物，可顯著降低化療引起的肝功能損傷和HBV再激活率，該研究結果與本研究一致。

3.3 預防性抗病毒治療對HBsAg 陽性非小細胞肺癌患者抗腫瘤治療延遲或中斷情況的影響

HBV激活后會使抗腫瘤治療后受損的肝臟進一步惡化，嚴重者會使抗腫瘤治療延遲或中斷。本研究結果顯示，觀察組患者抗腫瘤治療延遲或中斷率為0%，明顯低于對照組患者的25.00%，表明在進行抗腫瘤治療的同時服用抗病毒藥物可降低患者的抗腫瘤治療延遲或中斷率，避免因HBV激活導致的肝功能損傷影響抗腫瘤治療的進程。

綜上所述，對于HBsAg陽性非小細胞肺癌患者，服用預防性抗病毒藥物可顯著降低肝功能損傷的風險，因此在對HBsAg陽性非小細胞肺癌患者治療的同時，預防性抗病毒藥物的服用是十分有必要的。然而本研究的病例數較少，仍需要大量樣本和更多檢測進一步驗證。