中西醫結合治療胃食管反流復發率的Meta分析*

呂素，曹珊，李俊玲

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450000

胃食管反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種常見疾病，表現為胃內容物反流入食管，引起不適癥狀或并發癥的一種疾病[1]。目前治療GERD的主要藥物有H2受體阻滯劑、質子泵抑制劑，但其復發率均超過50%[2]。GERD的反復發作不僅易引起食管狹窄、Barrett食管，甚至食管腺癌等并發癥，且反復發作癥狀，如反酸燒心等，引起的情緒障礙對患者生活質量產生嚴重的影響[3]。為預防復發，近年來臨床多采用質子泵抑制劑維持治療，在西醫范圍內雖對復發率降低有一定效果，但該方法不良反應較多[4]。近年來，臨床采用中藥聯合西醫治療GERD具有一定的效果，本研究對中西醫結合治療GERD的復發率進行數據整合分析，為臨床決策用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統檢索中英文數據庫，包括中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等數據庫，各個數據庫檢索時間范圍為2017年1月至2021年9月。

以“中西醫”“中醫”“中藥”“胃食管反流”“反流性食管炎”“GERD”為關鍵詞檢索中文數據庫。萬方數據庫為例，檢索式為：主題：(“中西藥結合” or “中西醫結合” or “中藥” or “中醫”) and 主題：(“胃食管反流” or “反流性食管炎”) and 主題：(“隨機”) and 主題：(“遠期效果” or “復發” or “復發率”)；以“gastroesophagealreflux”“GERD”“traditional medicine”“Chinese medicine”為關鍵詞，在PubMed、Web of Science、Cochrane Library外文數據庫檢索。PubMed為例，以“gastroesophagealreflux”為主題詞，以“traditional medicine”或“Chinese medicine”為自由詞，檢索式為：[Chinese medicine(Title/Abstract)] OR[traditional medicine(Title/Abstract)] OR[TCM treatment(Title/Abstract)] AND[gastroesophageal reflux(MeSH Terms)]。

1.2 文獻的納入標準

1.2.1 研究對象根據胃食管反流的診斷標準，診斷為胃食管反流的成人，年齡均大于18周歲。西醫診斷參照《2014 年中國胃食管反流病專家共識》中胃食管反流病的診斷標準[5]，病程超過3個月，胃鏡檢查小于4級胃食管反流癥狀；中醫診斷參照《中醫內科疾病診療常規》中胃食管反流的診斷標準[6]。治療兩個療程8周，隨訪1個月以上。本研究納入的文章，其研究對象的年齡、性別、胃食管反流疾病的診斷、評價指標、治療療程、隨訪時間具有一致性。

1.2.2 干預措施對照組實施西醫治療，包括抑酸劑、胃促動力劑等，試驗組在對照組西醫治療的基礎上實施中醫中藥治療。

1.2.3 結局指標文獻的結局指標中“復發率”作為結局指標。

1.2.4 研究類型選擇數據庫中隨機或者半隨機對照試驗，對是否實施盲法無要求。

1.3 排除標準術后胃食管反流、并發消化性潰瘍、并發胃食管反流咳嗽等為研究對象的文獻；關鍵信息缺失的文獻；沒有提及復發率結局指標的文獻；重復的文獻僅取信息最全面的1篇。

1.4 文獻質量評價和信息提取文獻質量的評價參照Cochrane Handbook風險評估工具進行評價[7]。文獻信息的提取由兩名研究者按照自行設計的信息提取表格進行獨立閱讀、提取信息，出現意見不一致時，進行商討再研究。提取的信息主要包括：文章的作者、年份、文章題目、出版期刊、研究的一般情況、兩組患者的一般情況、基線資料、疾病證型、干預方法、主要結局指標等。

1.5 統計學方法復發率指標為二分類變量，采用相對危險度(Relative Risk，RR)及95%可信區間CI表示，χ2檢驗用于評價異質性，α=0.05為檢驗水準。考慮到臨床異質性一直存在，采用隨機效應模型，“漏斗圖”評價潛在的發表偏倚，采用RevMan 5.4.1軟件進行數據處理。

2 結果

2.1 文獻篩選結果經數據庫共檢索出中西醫結合治療胃食管反流的文獻共183篇，重復文獻123篇，閱讀題目摘要后，排除綜述、評論等共32篇，通過閱讀全文排除納入對象不符合標準、未隨機分組等文獻14篇，最終進入Meta分析的文獻14篇。見圖1。

圖1 文獻納入流程圖

2.2 文獻基本特征共涉及患者1 142例，均在中國大陸進行。對照組中，1項研究采用消化道促動力劑聯合質子泵抑制劑[8]，其余13項研究均僅采用質子泵抑制劑作為西醫治療手段，試驗組14項研究在西醫的基礎上分別采用不同的中藥作為中西醫結合的方法，分別為化肝煎合左金丸[9]、中藥方和胃降逆湯[8]、蒿芩清膽湯加減[10]、半夏瀉心厚樸湯加減[11]、柴胡疏肝散[12]、疏和平逆湯[13]、柴芍降逆方[14]、自擬中藥疏肝降逆湯[15]、柴平湯加味[16]、舒肝和胃湯[17]、加味濟火神丹[18]、胃康I號方[19]、四逆散[20]、改良小柴胡湯[21]等，見表1。

表1 納入研究的基本情況及特征

2.3 納入文獻的質量分析根據Cochrane 偏倚風險評估工具[22]，納入文獻均采用隨機分組法，但僅有5篇[16-19，21]提及隨機的方法；所有的中文文獻均未描述分配隱藏；均未采用盲法；3篇文章提及失訪[13，16-17]，但沒有報道失訪原因；僅有一篇外文文獻提及非配隱藏，參與者盲法及評價者盲法。

所有中文文章均未提及干預措施實施的依從性；均無數據缺如，其他偏倚等；僅一項英文研究對參與者的流失情況、隨訪過程描述清晰。見圖2、圖3。

圖2 納入文獻偏倚分析比例圖

圖3 納入文獻偏倚風險總圖

2.4 Meta分析結果14篇文章均報道了在以質子泵抑制劑為西醫治療的基礎上，結合中藥輔助治療胃食管反流疾病患者的復發情況。納入研究均無異質性(P=0.96，I2=0%)，因采用不同的中藥治療，故采用隨機效應模型分析。將研究結果分為兩個亞組，隨訪時間在3個月以內及3個月以上。中西醫結合治療與西醫治療胃食管反流的總復發率比[RR=0.44，95%CI(0.35，0.56)]，隨訪≤3個月中西醫結合治療與西醫治療胃食管反流的復發率比[RR=0.48，95%CI(0.36，0.65)，I2=0，P<0.000 1]，隨訪>3個月中西醫結合治療與西醫治療胃食管反流的復發率比[RR=0.38，95%CI(0.25，0.57)，I2=0，P<0.000 1]，提示中西醫結合治療胃食管反流的復發率低于西醫治療組。見圖4。

圖4 中西醫結合對胃食管復發率的Meta分析

2.5 偏倚分析“漏斗圖”可見，散落的點左右對稱性不佳，可能存在一定的發表偏倚。見圖5。

圖5 發表偏倚分析

3 討論

胃食管反流的西醫治療方法多為質子泵抑制劑[23]，然而長期使用質子泵抑制劑會導致胃腸道營養物質(維生素B12以及鈣、鐵、鎂等多種礦物質)吸收異常、胃腸道黏膜增殖異常、感染(肺炎、腸道菌群紊亂)和骨代謝異常(骨質疏松、骨折)等多種風險增加[24]，甚至與胃癌的發生有一定的相關性[25]。與西醫治療相比，中醫治療是一種可選擇的方案。

中醫將胃食管反流病納入“吞酸”“吐酸”“胃反”“胃痞”等范疇，其主要病機是各種因素導致脾氣當升不升，胃氣當降不降，肝不隨脾升，膽不隨胃降，致使胃氣上逆，侵犯食管[26]。主要分為肝胃郁熱證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證幾種常見的證型，與飲酒、高脂飲食、便秘等有關[27]。本研究共納入14篇文獻，其中3例未分型，1例膽熱犯胃證，1例肝脾氣郁證，3例中虛氣逆證，2例肝胃不和證，4例肝胃郁熱證，不同的中藥適用于相同的證型，體現出中醫辨證施治理念。

本研究結果表明，中西醫結合治療胃食管反流有一定的遠期效果，然而中文文獻納入質量不夠高，本研究結果與以往Meta分析結果一致，中醫治療有效率優于單純西醫[28]，在復發率、不良反應方面缺乏高質量依據[29]，此結果可能與臨床實施干預試驗的環境有關，研究者受條件限制，很難對患者實施完全隨機、盲法。本研究在復發率方面，3個月以內隨訪的試驗組與對照組復發率的RR值大于隨訪3個月以上的RR值(0.48vs0.38)，表明中醫治療的長遠期效果更好，體現出中醫治療治本優于治標，時間越久效果越好。

本研究對2017年以來至今5年內的14個納入本研究的文獻進行Meta分析，其結果還需進一步驗證。主要原因表現為：①納入研究的整體質量不夠高，試驗設計不夠嚴謹，實施的隨機方法描述不具體，未使用分配隱藏，未使用盲法，存在一定的選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚等；②納入研究的人群多為中國人，存在一定的選擇偏倚；③臨床采用質子泵抑制劑的種類不同，可能導致臨床異質性；④漏斗圖提示存在一定發表偏倚，可能導致系統評價的效果值被高估；循證醫學質量來源于好的數據整合，好的數據源于好的臨床試驗，實驗設計越嚴謹，證據質量越高[30]。胃食管反流疾病在診斷及療效評價上都有明確的標準，使得該疾病在設計良好的隨機對照試驗過程中有了更大的可能性。

中醫藥歷史悠久，在發展中針對不同疾病的治療方案在逐漸形成[31]。本研究納入的文章采用不同的中藥制劑結合西醫進行干預，針對中醫不同分型的胃食管反流患者需要更多的臨床數據，探討其中西醫結合治療的藥方，未來系統綜述也有望研究某種特定中藥對某一證型的胃食管反流疾病的療效進行亞組分析評價。

未來關于中西醫結合治療胃食管反流的研究仍需要多中心、大樣本的高質量的研究，滿足良好的隨機、對照、雙盲的研究方法。實施過程中，在干預、隨訪階段做好質量控制，記錄并提高患者的實施依從性，記錄并解決隨訪過程中的失訪問題，對研究的各個階段進行嚴格要求，得到更科學的研究結果，以期更加全面評價中西醫結合對胃食管反流的效果，更好地提高循證質量。