針?biāo)幗Y(jié)合對(duì)行體外受精-胚胎移植多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的影響*

劉繼紅，鐘秀芳，吳嫣，齊聰，趙艷

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山醫(yī)院，上海 201900； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科較為常見的一種異質(zhì)性內(nèi)分泌生殖功能障礙性疾病，其主要臨床特征為胰島素抵抗、卵巢雙側(cè)多囊樣改變以及高雄激素血癥。多毛、痤瘡、肥胖、月經(jīng)紊亂、不孕以及排卵障礙等為PCOS患者常見臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。隨著近代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PCOS伴不孕患者可采取體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET)獲得妊娠。臨床西醫(yī)常規(guī)治療該病主要是給予促排卵，但存在促性腺激素高反應(yīng)、獲取胚胎質(zhì)量不佳等問題[2]。中醫(yī)治療不孕癥經(jīng)驗(yàn)豐富，認(rèn)為腎主生殖，腎虛可致脾運(yùn)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，且由于患者存在長(zhǎng)期心理、家庭及社會(huì)壓力，亦伴有情緒失調(diào)狀況，亦可影響妊娠結(jié)局。因此，臨床治療該病應(yīng)以補(bǔ)腎活血、化痰祛瘀及疏肝解郁為主。為探究中醫(yī)治療PCOS療效，本研究在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，給予中藥湯劑及針刺治療，觀察其臨床療效，旨在為臨床治療PCOS提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年7月至2020年10月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山醫(yī)院生殖內(nèi)分泌門診及曙光醫(yī)院生殖中心就診的PCOS患者90例作為研究對(duì)象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者平均分為兩組：針?biāo)幗M45例，年齡20～38(31.02±3.31)歲；PCOS病程2～8(4.25±1.18)年；不孕時(shí)間2～7(4.03±0.94)年。對(duì)照組45例，年齡21～39(30.87±3.89)歲；PCOS病程2～9(4.18±1.21)年；不孕時(shí)間2～7(3.96±0.98)年。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷分別參考《多囊卵巢綜合征診斷——中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》[3]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)且辨證屬腎虛、肝郁、痰濕夾雜證；不孕癥診斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]第6版：有正常性生活且未做避孕措施的情況下，同居2年仍然無法受孕者。

1.3 病例納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及配偶年齡20～40歲；②體質(zhì)量指數(shù)18～24 kg·m-2；③患者對(duì)本研究知情同意；④男方精液常規(guī)、預(yù)處理結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有子宮內(nèi)膜炎、輸卵管積水、子宮畸形等其他婦科疾病患者；②伴有肝、腦、腎、肺等重要臟器功能不全患者；③近3個(gè)月內(nèi)有激素相關(guān)治療史者；④伴有精神障礙、惡性腫瘤、卵巢囊腫者；⑤伴有甲狀腺功能障礙和庫(kù)欣綜合征等影響性激素水平者；⑥卵巢早衰者，男性精液異常、嚴(yán)重少弱畸精疾病、免疫性不孕以及其他不明原因?qū)е碌牟辉姓?；⑦過敏體質(zhì)、暈針及針灸不耐受者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成本次療程者；②同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)者；③治療依從性差者。

1.4 治療方法對(duì)照組給予溫和刺激方案治療。于IVF-ET周期月經(jīng)第3天開始給予克羅米芬+尿促性素(menotrophin，HMG)促排卵治療：克羅米芬50 mg·d-1，口服，連用7 d，HMG 75 U·d-1，肌肉注射，連用7 d。于月經(jīng)第10天采用B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育情況，當(dāng)卵泡平均直徑>18 mm且血清雌二醇(estradiol，E2)水平>734 pmol·L-1時(shí)，當(dāng)晚21時(shí)給予曲譜瑞林0.1 mg皮下注射+2 000 IU人絨毛膜促性腺激素肌肉注射，32～36 h后，取卵并在72 h內(nèi)行胚胎移植。對(duì)于計(jì)劃移植的患者給予黃體支持，在移植日開始給予黃體酮陰道緩釋凝膠，陰道給藥，90 mg·d-1，地屈孕酮片口服，每次 10 mg，2次·d-1，均連續(xù)用藥14 d。1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，若第1個(gè)療程促排卵無效，則第2個(gè)療程將枸櫞酸氯米芬片劑量增加為100?！-1，連續(xù)用藥 7 d。治療3個(gè)月經(jīng)周期。

針?biāo)幗M在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予附蛭化痰湯聯(lián)合撳針治療。附蛭化痰湯方藥組成：熟附片10 g，淫羊藿10 g，熟地黃20 g，水蛭6 g，陳皮10 g，炒白術(shù)10 g，白茯苓15 g，土鱉蟲10 g，制大黃10 g，當(dāng)歸 10 g，絲瓜絡(luò)10 g，皂角刺15 g，炙甘草5 g。水煎取汁，每劑400 mL，每日1劑，每次200 mL，早晚各1次溫服，經(jīng)期停藥。撳針：選穴為太沖、行間、三陰交、足三里、血海、關(guān)元、子宮、豐隆，患者取仰臥位，常規(guī)消毒后，用撳針刺入皮下，以得氣為度，留針3 d，每周兩次，經(jīng)期停針。以上均治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標(biāo)①采用焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)評(píng)分、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)評(píng)分分別評(píng)價(jià)患者治療前后的焦慮和抑郁狀況，SAS評(píng)分≤50分者為正常，51～60分者為輕度焦慮，61～70分者為中度焦慮，>70分者為重度焦慮；SDS評(píng)分包含有20個(gè)項(xiàng)目，分為4級(jí)評(píng)分的自評(píng)量表，SDS評(píng)分<53分者為正常，53～62分者判定為輕度抑郁，63～72分者判斷為中度抑郁，>73分者為重度抑郁。②抽取患者治療前后月經(jīng)周期第3—7天的清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心處理后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)E2、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)以及促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平。③采用經(jīng)陰道彩超記錄患者黃體酮注射日的卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)和子宮內(nèi)膜阻力指數(shù)(resistance index，RI)。并監(jiān)測(cè)患者治療末次時(shí)黃體酮注射日的子宮內(nèi)膜血流情況：子宮內(nèi)膜下及子宮內(nèi)膜內(nèi)均可見血流信號(hào)為陽(yáng)性；在子宮內(nèi)膜內(nèi)未測(cè)得血流信號(hào)，但在子宮內(nèi)膜下可見血流信號(hào)為弱陽(yáng)性；在子宮內(nèi)膜下及子宮內(nèi)膜均監(jiān)測(cè)不到血流信號(hào)為陰性[6]。④記錄患者進(jìn)入周期后的卵巢獲卵情況，包括獲卵數(shù)、卵泡最大直徑、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及受精數(shù)。⑤記錄臨床妊娠情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較治療后，針?biāo)幗M患者SAS評(píng)分、SDS評(píng)分均顯著低于治療前，針?biāo)幗M低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后血清E2、LH、P及FSH水平比較與治療前比較，治療后兩組患者血清E2、P水平均顯著升高(P<0.05)，且針?biāo)幗M優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者治療后血清LH水平均顯著降低，F(xiàn)SH水平顯著升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清E2、LH、P及FSH水平比較

2.3 兩組患者治療前后黃體酮注射日子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)比較治療后，兩組患者卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜RI及PI均顯著降低(P<0.05)；且針?biāo)幗M各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后黃體酮注射日子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者黃體酮注射日子宮血流分布情況比較兩組黃體酮注射日子宮血流分布情況比較，針?biāo)幗M陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者黃體酮注射日子宮血流分布情況比較 例(%)

2.5 兩組患者治療后卵巢獲卵情況及妊娠情況比較針?biāo)幗M的獲卵數(shù)、卵泡最大直徑、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精數(shù)和臨床妊娠率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后卵巢獲卵情況及妊娠情況比較

3 討論

PCOS是導(dǎo)致育齡期女性不孕的常見疾病之一，中醫(yī)將其歸屬于“癥瘕”“不孕癥”“肥胖”“閉經(jīng)”等范疇。該病病機(jī)為肝、脾、腎三臟功能失調(diào)所致。先天腎氣不足或后天失養(yǎng)，無形之邪內(nèi)生，屬虛實(shí)夾雜之癥，以腎虛和脾虛為基礎(chǔ)，夾雜肝郁、痰瘀、血瘀等[7]。腎虛為PCOS發(fā)病之根本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸澳I氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽(yáng)和，故能有子?！比襞酉忍炷I氣虛，則精血不能化生天癸，導(dǎo)致沖任失調(diào)，諸經(jīng)之血不能匯聚于沖任，加之后天腎氣與水谷精微物質(zhì)不足，血海不能夠按時(shí)滿溢，最終導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)及不孕[8]。此外，女子卵泡發(fā)育是否成熟也與腎虛關(guān)系密切，若氣血陰陽(yáng)失衡，氣滯血瘀，阻于沖任胞宮則成瘕，瘀于卵巢則使卵泡排出受阻、卵巢增大呈多囊形態(tài)[9]。因此治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血化痰為主，兼疏肝解郁之法。

附蛭化痰湯為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院齊聰教授經(jīng)驗(yàn)方加減，方中熟附片、淫羊藿及熟地黃為君藥，可補(bǔ)血滋潤(rùn)、益精填髓；水蛭和土鱉蟲可破血通經(jīng)、逐瘀消癥，陳皮、白茯苓、當(dāng)歸、皂角刺及絲瓜絡(luò)具有活血通經(jīng)和燥濕化痰之效，以上共為臣藥；佐以制大黃祛痰化瘀，炒白術(shù)健脾益氣；甘草為使，補(bǔ)脾益氣、祛痰，調(diào)節(jié)諸藥[10]。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎活血、通絡(luò)祛痰之功?，F(xiàn)在藥理學(xué)研究顯示，附片可擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)；淫羊藿有鎮(zhèn)靜、抗抑郁和增強(qiáng)免疫功能等功效；熟地黃可通過增殖、分化造血干細(xì)胞起到補(bǔ)血之效；茯苓中的有效成分茯苓多糖、茯苓酸以及卵磷脂等有利水化飲、健脾化痰和寧心安神等功效[11-12]。針刺療法為臨床應(yīng)用廣泛且有效的外治法。本研究中，針刺穴位選擇太沖、行間、三陰交、足三里、血海、關(guān)元、子宮、豐隆等?！蹲游缌髯ⅰふf難》曰：“太沖乃足厥陰肝所注之俞穴，肝藏血，女子太沖脈盛，則月事以下?！贬槾烫珱_可平肝熄風(fēng)，通絡(luò)止痛，清熱利濕；針刺行間穴位可改善月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)；針刺三陰交可疏經(jīng)健脾，調(diào)補(bǔ)肝腎，行氣活血；針刺足三里可燥化脾濕；針刺血?？苫獮闅?，運(yùn)化脾血，治療月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和痛經(jīng)等；針刺子宮穴可調(diào)經(jīng)止帶，理氣和血[13]。以上穴位合用，共奏補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、疏肝解郁之功。

本研究中，兩組患者治療前均伴有輕微的焦慮和抑郁癥狀，治療后，針?biāo)幗M的SAS評(píng)分、SDS評(píng)分低于治療前，且低于同期對(duì)照組，提示附蛭化痰湯聯(lián)合撳針治療可顯著改善行IVF-ET的PCOS患者焦慮和抑郁情緒，這與針刺的鎮(zhèn)定安神之效有關(guān)。內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)均是誘發(fā)PCOS的病機(jī)，也是導(dǎo)致不孕的重要原因，調(diào)節(jié)和改善PCOS患者內(nèi)分泌對(duì)IVF-ET的結(jié)局尤為重要。血清中LH水平的升高及FSH、E2、P降低是內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)[14]。本研究結(jié)果顯示，針?biāo)幗M治療后的血清E2、P水平顯著高于對(duì)照組，兩組治療后的血清FSH水平均顯著升高，LH水平顯著降低，提示針?biāo)幗Y(jié)合治療可顯著改善患者生殖內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)。胚胎因素和子宮內(nèi)膜容受性是導(dǎo)致IVF-ET失敗的重要原因，子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)狀態(tài)也與胚胎著床密切相關(guān)[15-16]，因此，改善子宮內(nèi)膜容受性和子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)狀態(tài)對(duì)于提高IVF-ET妊娠成功率具有重要意義。本研究通過對(duì)兩組黃體酮注射日子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗M治療后的卵巢體積、子宮內(nèi)膜RI及PI均較對(duì)照組顯著減少，且針?biāo)幗M黃體酮注射日子宮內(nèi)膜血流陽(yáng)性率為60.00%，顯著高于對(duì)照組的42.00%，且針?biāo)幗M的獲卵數(shù)、卵泡最大直徑、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及受精數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組。以上提示，在子宮內(nèi)膜從增生期向分泌期轉(zhuǎn)化的過程中，給予附蛭化痰湯聯(lián)合撳針治療可在一定程度上維持子宮內(nèi)膜厚度，改善患者子宮血流狀況，增加子宮內(nèi)膜血流灌注，促進(jìn)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，為胚胎著床提供良好的條件，針?biāo)幗M的臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上所述，在常規(guī)西藥促排卵治療PCOS患者行IVF-ET時(shí)，給予附蛭化痰湯聯(lián)合撳針效果滿意，不但顯著改善患者焦慮、抑郁情緒，而且可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平，維持內(nèi)分泌平衡，改善子宮內(nèi)膜容受性和子宮內(nèi)膜血液流變學(xué)，為胚胎順利著床提供良好的微環(huán)境，從而提高妊娠率。