應用甘草酸二銨腸溶膠囊防治抗結核藥物性肝損害的臨床效果分析

陳忠輝

（啟東市第三人民醫院感染科 江蘇 啟東 226200）

結核病是一種因感染結核分枝桿菌而導致的慢性傳染性疾病，臨床主要采納抗結核藥物聯合予以治療，療效顯著。但臨床抗結核治療過程中發生藥物性肝損害的風險較高，在所有抗結核藥致不良反應中約占8%～30%，尤其是一線抗結核藥物，發生藥物性肝損害發生率高居首位。多數一線抗結核藥物具有一定肝臟毒性，長周期治療中不良反應的發生會對藥物治療效果及患者依從性造成影響，甚至出現中斷治療或治療失敗的情況。故對抗結核藥物性肝損害加強防治具有積極的作用。本研究旨在對甘草酸二銨腸溶膠囊療效及安全性予以評估，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取啟東市第三人民醫院2017 年1 月—2021 年3 月收治的100 例抗結核藥物致肝損害患者，隨機分為對照組和觀察組各50 例。納入標準：①納入病例均接受抗結核藥物治療；②年齡18 ～75 歲；③均納入初治涂陽肺結核病患者；④居住地符合隨訪要求；⑤依從性較好的患者。排除標準：①精神重大疾病及意識不清醒者；②并發心肺等重大器官病變；③備孕、妊娠、哺乳等特殊期女性；④入組近期存在相關藥物用藥史；⑤對本次研究用藥過敏及不耐受者；⑥病歷資料不真實不可靠，或治療中途或隨訪失聯者。觀察組男31 例，女19 例；年齡最小18 歲，最大75 歲，平均（46.42±5.48）歲。對照組男29 例，女21 例；年齡最小20 歲，最大74 歲，平均（46.59±5.24）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

所有納入對象均接受2 HREZ/4 HR 化療方案，應用藥物分別為異煙肼（0.3 g/d）、利福平（0.45 ～0.6 g/d）、乙胺丁醇（0.75 ～1.0 g/d）、吡嗪酰胺（1.5 g/d），均分3 次用藥；強化期持續用藥2 個月（HREZ），穩定期持續4 個月（HR）。對照組予以水飛薊賓葡甲胺片（批準文號：國藥準字H32026145，江蘇中興藥業有限公司），口服用藥3 次/d，每次劑量為100 ～200 mg。觀察組采納甘草酸二銨腸溶膠囊（批準文號：國藥準字H20040628，正大天晴藥業集團股份有限公司），口服用藥3 次/d，每次劑量100 ～200 mg。

1.3 觀察指標

（1）臨床總療效：較治療前異常肝功能指標均恢復正?？膳卸轱@效；較治療前異常肝功能指標中2 項及以上指標改善50%可判定為有效；較治療前肝功能指標均無任何改善可判定為無效?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）肝功能損害程度的判定標準：天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）超過正常值2 ～5 倍或總膽紅素水平（total bilirubin，TBIL）低于正常值2 倍代表輕度肝損傷；單項轉氨酶水平超過正常值5 ～10 倍或ALT低于正常值5 倍且TBIL 為正常值2 ～5 倍代表中度肝損傷；ALT 超過正常值5 倍，TBIL 超過正常值5 倍，且發生嚴重消化道反應則表示重度肝損傷。（以上指標正常范圍：ALT≤40 U/L；AST≤40 U/L；TBIL≤22 umol/L）。在強化期肝功能檢查每15 d 1 次，鞏固期肝功能檢查每30 d 1 次，統計兩組治療6 個月內肝功能損傷程度。（3）肝功能指標：對2 組肝功能指標進行評估對比，其中包含AST、ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酸轉肽酶（γ-glutamate transpeptidase，γ-GGT）。（4）免疫功能指標：采集患者空腹靜脈血，離心機離心后保留血清，采取全自動化發光免疫分析儀，采納雙抗夾心酶聯免疫法測定T 淋巴細胞亞群。（5）統計并觀察2 組治療不良反應情況：分別有頭暈、低血鉀、面部水腫、血糖升高等。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組臨床總有效率比較

治療后，觀察組臨床總有效率（94.00%）顯著高于對照組（78.00%），差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組抗結核藥物致肝損害患者臨床總有效率比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能損害程度比較

治療后，觀察組重度肝損害率低于對照組，但差異不太顯著（P ＝0.05），見表2。

表2 兩組抗結核藥物致肝損害患者肝功能損害程度比較[n（%）]

2.3 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組肝功能指標比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組肝功能指標低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組抗結核藥物致肝損害患者肝功能指標比較（± s，U/L）

表3（續）

2.4 兩組免疫功能指標比較

治療前，兩組免疫功能指標水平比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8）均優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組抗結核藥物致肝損害患者免疫功能指標比較（± s）

2.5 兩組不良反應發生率比較

治療后，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（＞0.05）。且經對癥處理后癥狀消失，未對治療造成較大影響，見表5。

表5 兩組抗結核藥物致肝損害患者不良反應率比較[n（%）]

3.討論

肺結核患者在臨床抗結核藥物治療過程中，肝細胞會受到藥物本身或代謝產物毒性損傷，藥物及代謝產物與肝臟發生變態反應而引起抗結核藥物性肝損害。其主要癥狀反應為ALT 短暫性升高，或出現明顯消化道反應，甚至引發肝細胞壞死。肝臟是藥物代謝的主要途徑，發生肝損傷與用藥劑量有關。例如，利福平是肝藥酶誘導劑的一種，異煙肼經肝臟代謝后可生成乙酰肼，可加重肝功能損害，因此以上藥物會直接或間接損害人體肝功能。常用抗結核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等均可造成不同程度的肝損害，作用機制為：（1）藥物或者其代謝產物導致肝細胞脂質過氧化，從而引起肝損害。例如，異煙肼引起快乙酰化；利福平作為一種肝微粒酶誘導劑，可增加異煙肼的毒性代謝產物。（2）藥物引發免疫介導的變態反應性肝損害。例如，利福平引發抗原抗體反應，致使肝細胞損傷；且利福平對膽汁排泄起到競爭性抑制作用，造成膽汁性肝損傷，引起黃疸。（3）患者本身因素，例如機體乙?；溉狈?。抗結核藥物性肝損害的發生，一方面對疾病治療造成不良影響，另一方面加重患者精神負擔，進而影響患者遠期預后。

對于抗結核藥物性肝損害臨床以停藥、抗感染、退黃、降酶等治療措施為主。本研究應用甘草酸二銨對抗結核藥物性肝損害加以防治，結果顯示，觀察組臨床總有效率（94.00%）顯著高于對照組（78.00%），差異有統計學意義（＜0.05）。觀察組肝損害程度輕于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。治療前，兩組肝功能指標比較，差異無統計學意義（＞0.05）；治療后，觀察組肝功能指標低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。證明肺結核藥物引起的藥物性肝損害應用甘草酸二銨治療，可顯著改善患者肝功能，緩解臨床癥狀，且可保障用藥安全。甘草酸二銨可對肝臟細胞色素酶活性加以抑制，將NF-5B 激活阻斷，以防肝臟細胞結構及功能受到各細胞因子影響而發生改變，以起到降低肝功能損傷、保護肝細胞的作用。甘草酸二銨為18-α甘草酸二銨的脂質復合物，主要為磷脂和甘草結合，分子極性降低，脂溶性提高，故人體對藥物18-α 甘草酸的吸收相對增加，進一步提高藥物生物利用度，以起到提高藥效、減少不良反應的作用，進一步彌補口服藥物不易吸收的不足，可以長期應用。此外，18-α 甘草酸還能發揮抗炎、調節免疫、抗過敏、增強巨噬細胞活性等功效，例如，藥物可抑制肝纖維化的啟動，阻斷肝纖維化，以起到防止肝臟炎癥損傷的作用。

T 淋巴細胞亞群是機體免疫功能的有效反映，正常情況下處于動態平衡狀態；CD4具有免疫介導作用，可以對抗刺激因子，CD8具有機體免疫抑制作用?？菇Y核藥物肝損傷患者機內CD4、CD8細胞比例失衡，CD8水平明顯升高，對CD4介導免疫反應產生抑制作用，導致機體對各種病原菌的殺滅能力減弱，進而加重患者肝細胞損傷程度。本結果顯示，治療后觀察組免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8）水平優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。說明應用甘草酸二銨屬于護肝藥物，可以起到穩定肝細胞膜、抗炎、改善肝功能等作用，有效防治抗結核藥物造成的肝損傷，保護及改善肝功能，同時可以提高肝糖原、核酸水平，修復損傷肝細胞，且能夠發揮免疫調節作何用，減輕肝功損傷，促進患者更快康復，有效提高預后。

綜上所述，對抗結核藥物致肝損害的防治應用甘草酸二銨腸溶膠囊藥物，保肝作用顯著，能夠有效改善患者肝功能，同時確保用藥安全性，值得臨床應用。