非酒精性脂肪性肝病危險因素分析及預測模型建立

段紹杰，劉尊敬，陳佳良，姚樹坤，4?

（1.北京中醫藥大學 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫院 神經內科，北京 100029；3.首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100015；4.中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除長期大量飲酒和其他明確肝病基礎上， 表現為5%以上肝細胞脂肪變的一種病理綜合征[1]。近年來，NAFLD 患病率迅速攀升并呈年輕化趨勢， 已經成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝生化指標異常的首要原因[2～4]，如果不及時干預， 會逐漸向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝癌進展，同時常伴隨其他慢性代謝性疾病的發生發展， 嚴重者可并發心腦血管疾病及惡性腫瘤等[5]。 近年來，國內外學者在NAFLD 的預測診斷模型方面做出了諸多探索，但臨床實用性仍有待提高。 本研究通過對708 例受試者臨床資料進行分析， 初步建立了基于常規人體測量學及實驗室指標的NAFLD 風險預測模型并進行了內部驗證。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2018年9月～2019年5月在中日友好醫院體檢中心進行體檢的受試者708 例。 納入標準：年齡≥18 歲；影像學資料、實驗室資料完整并能按要求完成調查問卷及人體測量學指標采集者。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重的腦、心、肺、腎、血液系統疾病、精神疾病、感染性疾病及惡性腫瘤者；因藥物、酒精、自身免疫等其他因素所導致脂肪肝或肝損害者。 本研究經過中日友好醫院臨床研究倫理委員會批準 （2018-110-K79-1），所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

通過體檢中心電子數據庫收集受試者基本信息以及影像學資料（腹部超聲）、實驗室指標（血常規、血脂、血糖、肝腎功等），專業研究人員標準化采集受試者人體測量學指標（身高、體重、腹圍、血壓等）。NAFLD 的診斷標準參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[6]，根據超聲提示肝臟前場回聲增強（“明亮肝”）、遠場回聲衰減以及肝內管道結構顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。根據診斷標準將708 例受試者分為NAFLD 組和對照組。

1.3 統計學方法

應用SPSS 20.0 和MedCalc 19.6.4 統計學軟件進行統計分析，計量資料符合正態分布者以（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗，不符合正態分布者以中位數和四分位數間距[M（P25-P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。 篩選出2 組間具有顯著差異的變量進一步納入多因素Logistic 回歸分析得出獨立危險因素， 基于此建立風險預測模型并進行內部驗證， 繪制該模型及各危險因素指標預測NAFLD 發生的ROC 曲線。采用DeLong 檢驗比較各指標預測NAFLD 的ROC 曲線下面積（AUC），計算對應的靈敏度、特異度、最大約登指數及最佳臨界值。 若0.9≥AUC＞0.7，提示有一定的準確性，若AUC＞0.9，提示準確性較高。

2 結果

2.1 臨床資料分析

本研究納入708 例受試者， 其中NAFLD 組426 例，男性占75.6%，平均年齡40.25±10.67 歲，33.6%的人有吸煙史； 對照組282 例， 男性占62.1%，平均年齡37.54±20.21 歲，22.3%的人有吸煙史。 經χ2檢驗和t 檢驗分析可知，兩組間性別、年齡、吸煙史差異均具有統計學意義（P<0.01）。此外，NAFLD 組腹圍、BMI、SBP、DBP、RBC、WBC、NE、Lym、HGB、ALT（丙氨酸氨基轉移酶）、AST（天冬氨酸氨基轉移酶）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C、空腹血糖、血尿酸水平顯著高于對照組， 而HDL-C 水平顯著低于對照組 （均P＜0.01）。 見表1。

表1 NAFLD 組與對照組的臨床資料分析

2.2 多因素Logistic 回歸分析結果及風險預測模型建立

將上述具有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析， 結果顯示，年齡 （OR=1.022，95%CI：1.003～1.041，P＜0.05）、 男性 （OR=1.870，95%CI：1.179～2.964，P＜0.01）、 腹圍 （OR=1.059，95%CI：1.014 ～1.106，P ＜0.01）、BMI （OR=1.157，95%CI：1.028 ～1.301，P ＜0.05）、ALT （OR=1.030，95% CI：1.018 ～1.042，P ＜0.01）、TG （OR =1.797，95%CI：1.400～2.306，P＜0.01） 是NAFLD 的獨立危險因素。基于此建立風險預測模型，回歸方程為：logit（P）=-11.681+0.021×年齡+0.626×男性+0.058×腹圍+0.146×BMI+0.029×ALT+0.586×TG。

2.3 預測NAFLD 發生風險的ROC 曲線繪制

圖1 為用MedCalc （19.6.4 版）軟件繪制預測模型及腹圍、BMI、ALT、TG 預測NAFLD 發生風險的ROC 曲線， 并用DeLong 檢驗比較各指標預測NAFLD 的AUC。表2 示，腹圍、BMI、ALT 及TG 的AUC>0.7，有一定的預測診斷價值，最佳臨界值為92.25cm、25.08kg/m2、28.50U/L 和1.38mmol/L。 預測模型的AUC、靈敏度、特異度、最大約登指數分別是0.849 （95%CI：0.819，0.879）、88.5%、67.4%、0.562，并且其AUC 值顯著高于腹圍、BMI、ALT 和TG（P＜0.01），診斷效能最佳。

圖1 預測模型及各危險因素指標的ROC 曲線

表2 ROC 曲線的結果分析

2.4 預測模型內部驗證

選取131 例具有磁共振（MRI）診斷的受試者對模型進行內部驗證，根據MRI 質子密度脂肪分數（proton density fat fraction，PDFF）≥5%診斷為脂 肪 肝[7]，分 為NAFLD 組（91 例）和對照組（40例）。驗證集中繪制該模型預測NAFLD 的ROC 曲線（圖2），其AUC、靈敏度、特異度、最大約登指數分 別 為0.871 （95%CI：0.801，0.923）、91.21% 、67.5%、0.587。

圖2 驗證集中預測模型的ROC 曲線

3 討論

NAFLD 是一種與胰島素抵抗 （ insulin resistance，IR） 和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，其發病機制涉及脂質代謝紊亂、慢性氧化應激、慢性炎癥、腸道菌群紊亂等[8]。 本研究結果顯示，NAFLD 組平均年齡、 男性患病率均顯著高于對照組，且年齡、性別是NAFLD 發病的獨立危險因素，與既往研究[9]結果較為相符。

我們同時對受試者的腹圍、BMI 水平研究，分析發現兩者均為NAFLD 發病的獨立危險因素。楊小平等[10]對NAFLD 的危險因素及臨界值研究分析指出，BMI 預測NAFLD 的AUC 為0.751，靈敏度為84.1%、 特異度為66.0%， 最佳臨界值23.5kg/m2，與我們的結果大致相符。 除BMI 外，我們分析了腹圍對NAFLD 的預測診斷價值，其AUC 為0.781>0.7，最佳臨界值為92.25cm，彌補了既往研究的不足。

本研究顯示，ALT、TG 作為NAFLD 發病的獨立危險因素， 其預測NAFLD 發病風險的AUC均>0.7，最佳臨界值為28.50U/L 和1.38mmol/L，均低于目前臨床診斷異常臨界值。

本研究基于人體測量學指標及常規體檢化驗指標初步建立了NAFLD 發生風險預測模型，結合多因素Logistic 回歸的危險因素分析結果，我們將上述NAFLD 的獨立危險因素變量進行排列組合納入預測模型，最終確定當納入年齡、男性、腹圍、BMI、ALT、TG 6 個變量指標時診斷效能最佳， 在訓練集和內部驗證集的AUC 分別為0.849和0.871，并且各指標獲取便捷、醫患接納度高，臨床易推廣。此外，本研究還分別對各危險因素預測NAFLD 的能力進行分析，其中腹圍、BMI、ALT、TG的AUC 均>0.7， 并且各個變量指標單獨預測NAFLD 的最佳臨界值相較于這些指標的臨床異常臨界值均偏低， 提示我們應該在更早期對這些指標進行關注和監測，通過加強健康飲食教育、加強體育鍛煉等體重管理手段，減輕肥胖程度，降低腹圍及BMI，改善ALT、TG 水平，對NAFLD 的早期預防具有重要臨床意義。本研究不足之處，受試者為單中心且樣本量較少，有待通過多中心、大樣本的隊列研究對該模型進一步驗證。