乳腺乳頭腺瘤7例臨床病理分析及文獻復習

鄭麗媛，王秀紅，鐘定榮

（中日友好醫院 病理科，北京 100029）

乳頭腺瘤（nipple adenoma）是發生于乳腺乳頭部的一種罕見良性腫瘤， 起源于乳頭導管或輸乳管。 其臨床表現主要為乳頭溢液、糜爛、濕疹樣改變、 破潰結痂或乳頭下結節形成， 臨床易與Paget 病、導管內乳頭狀瘤、導管內癌或浸潤性癌相混淆。許多臨床醫師對該疾病缺乏認識，容易過診斷，從而導致臨床過度治療。本文收集7 例乳頭腺瘤，并復習相關文獻，進一步探討其臨床病理學及免疫組化特點， 希望進一步提高對乳頭腺瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月～2021年6月在中日友好醫院經病理明確診斷的乳頭腺瘤7 例， 總結相關臨床和病理資料。7 例乳頭腺瘤患者均為女性，發病年齡34～51 歲，中位年齡37 歲。 其中4 例發生于右乳，3 例發生于左乳。4 例有乳頭表面的改變，例如糜爛、濕疹、破潰等；1 例有乳頭溢液（見表1）。

表1 乳頭腺瘤7 例的臨床病理資料

1.2 病理學檢測方法

標本經4%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，切片厚4～5μm，行HE 染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision 法，抗體包括P63、Calponin，CK5/6，ER，PR，Ki-67 等，均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。 操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。免疫組化結果判定以細胞核、細胞質和細胞膜出現明顯棕黃色顆粒為陽性。

2 結果

2.1 巨檢所見

腫瘤直徑0.3～1.5cm，平均0.8cm。 腫物多呈結節狀，切面灰白色，實性，質中，界限較清。

2.2 鏡檢所見

病變主要位于乳頭部，腫塊相對局限，沒有包膜。其中病例1 導管上皮以旺熾型增生為主，呈實性團巢、不規則長條或拉網狀生長，增生的上皮伴有輕度不典型增生，核分裂象少見，實性細胞巢中央偶有腺樣的分化，腺腔內可見粉染的分泌物，個別團巢中央可見極少許壞死， 周邊肌上皮部分增生伴有鱗化，增生的上皮伴有輕度不典型增生，核分裂象少見，有成熟現象（即近導管周邊的細胞體積大，胞質豐富淡染，核大空淡，中央細胞較小，排列緊密），累及輸乳管，并在輸乳管開口處與乳頭表面的鱗狀上皮相連， 乳頭鱗狀上皮下間質疏松水腫，伴有較多慢性炎細胞浸潤。病例2 部分導管上皮以旺熾型增生為主， 部分導管呈復雜乳頭狀增生，局灶緊鄰乳頭表面鱗狀上皮基底層，乳頭鱗狀上皮下可見較多慢性炎細胞浸潤。 病例3 主要呈乳頭狀瘤樣生長， 乳頭中央區部分呈腺病樣改變，乳頭表面被覆腺上皮呈柱狀細胞樣增生，肌上皮未見明顯增生，未累及乳頭表面鱗狀上皮。病例4 和病例1 非常類似， 都表現為導管上皮以旺熾型增生為主， 不同的是病例4 中腺上皮部分呈微乳頭狀增生，而肌上皮增生不明顯。病例5 和病例2 很類似，可見導管上皮旺熾型增生，部分呈乳頭狀增生，未累及乳頭表面鱗狀上皮。病例6 呈腺病樣改變，部分腺上皮呈乳頭狀增生，中央區域呈硬化性腺病樣改變，腺上皮呈立方柱狀，病變累及輸乳管，部分表面鱗狀上皮糜爛，可見炎性肉芽組織形成。病例7 部分呈腺病改變，部分呈復雜的導管內乳頭狀瘤樣改變（圖1～4，見封二）。

圖1 病例1：導管上皮旺熾型增生，累及乳頭表面皮膚，伴皮膚破潰，乳頭鱗狀上皮下間質疏松水腫，伴有較多慢性炎細胞浸潤（HE×100）。圖2 病例1：導管上皮旺熾型增生，呈實性團巢狀，中央可見少量壞死（HE×200）。圖3 病例6：硬化的纖維間質內見變形扭曲的腺管呈硬化性腺病樣改變（HE×100）。圖4 病例3：部分導管上皮呈導管內乳頭狀瘤樣生長（HE×100）。圖5 病例1：增生的導管上皮CK5/6陽性（×100），EnVision二步法。圖6 病例1：導管周圍肌上皮P63陽性（×100），EnVision二步法。

2.3 免疫組化染色結果

增生的導管上皮CK5/6 斑駁陽性，上皮巢周圍肌上皮標記物P63、Calponin 陽性，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）均呈強弱不等的陽性，Ki-67 增殖指數＜15%，P53、Her-2 均陰性（圖5～6，見封二）。

3 討論

乳頭腺瘤是發生于乳頭部位的一種罕見的良性腫瘤，起源于乳頭大導管及輸乳管，又稱乳頭導管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺病瘤、旺熾性乳頭狀瘤病及乳頭部乳頭狀瘤病等[1]。 最早于1955年由Jones[2]報道，描述為“乳頭導管的乳頭狀瘤病”，1965年Taylor 等提出用“乳頭腺瘤”來形容這種不局限于導管腔內生長、 而是經常進入乳頭基質的病變[3]。 WHO（2019 版）將其定義為一種良性的導管上皮增生性病變， 可以累及乳頭表面的導管開口、周圍的基質及鄰近的表皮[4]。 強調了乳頭腺瘤主要累及導管周圍的基質， 也可以沿著乳頭大導管開口累及到乳頭表面鱗狀上皮。 這也是導致乳頭表面出現溢液、 糜爛以及結痂等臨床表現的原因。

3.1 臨床特點

乳頭腺瘤發病率很低， 不足良性乳腺腫瘤的1%，大部分發生于青春期后的女性，罕見發生于男性乳頭，偶爾可見發生于幼兒[5]，平均患病年齡43 歲（20～87 歲）。 該腫瘤一般單發，生長緩慢，體積較小，直徑一般<2cm。 因為腫瘤經常累及乳頭部鱗狀上皮， 所以臨床約有1/3 以上患者出現乳頭表面的病變，例如乳頭糜爛、結痂，其余患者可出現乳頭溢液或者乳頭下可觸及的結節。 這些表現易與乳頭的Paget 病混淆。

在影像學方面， 乳腺疾病診斷中常用的檢查方法有超聲、X 線、MRI 等。 乳頭腺瘤一般體積小且位于乳頭內，超聲難以發現，采用高頻彩色超聲可以顯示腫瘤為邊界較清的低回聲結節[6]；在乳腺X 攝影片上， 由于乳頭腺瘤組織與正常乳頭組織密度相似，腫物一般很難顯示；動態增強磁共振成像（DCE-MRI）[7]由于較高的分辨率，近些年常被用于對乳腺疾病的診斷，效果相對好一些。我們的病例中，2 例超聲可見低回聲結節，3 例超聲未見顯著異常，但后續MRI 檢查2 例提示有病變。

3.2 病理學特點

乳頭腺瘤病變一般局限于乳頭內或乳暈下，常無包膜， 鏡下病理形態復雜多變， 生長方式多樣，可以呈旺熾型增生樣、乳頭狀瘤樣、腺病樣、硬化性腺病樣或假浸潤樣， 邊界可呈浸潤樣生長[8]。乳頭腺瘤增生的腺管是位于乳頭間質內的， 不像導管內乳頭狀瘤那樣局限于導管內生長， 形態上類似普通型導管上皮增生， 具有上皮和肌上皮雙層結構。腺上皮不同程度的增生，可出現旺熾型增生，擴張的導管可形成實性、篩狀、乳頭狀等復雜結構。 但是這些腺上皮具有普通型導管上皮增生的特點，細胞擁擠、界限不清、相互重疊，可以呈流水樣排列，出現成熟現象，細胞核大小不一、核仁不明顯、核分裂象罕見，并可以伴隨大汗腺化生或者鱗狀細胞化生[10]。 隨著腺上皮增生程度的增加，核分裂象也會增多， 部分病例還可以伴有小灶的壞死， 甚至出現不典型增生。 導管周圍存在肌上皮，有時也可以伴有肌上皮的增生及化生。間質可有黏液樣變性、水腫及膠原纖維增生等改變，增生的纖維組織擠壓腺體可形成假浸潤， 可伴有混合性炎細胞浸潤，特別是在靠近乳頭表面的一側[9]。

常見的組織學類型一般分為3 種， 且通常混合存在[11]：①腺病型：與周圍界限相對清楚，增生的腺管由腺上皮和肌上皮細胞組成， 可以呈囊性變，間質纖維化嚴重時可呈硬化性腺病改變，僅有腺病類型的乳頭腺瘤病變通常不累及乳頭表皮；②上皮增生型： 上皮常呈旺熾型增生， 可以呈實性、篩狀或復雜的乳頭狀，這一類型可伴有核分裂象增多、壞死及不典型增生，增生的腺上皮常沿輸乳管延伸至乳頭表面，累及周圍鱗狀上皮，導致乳頭出現糜爛、潰瘍及結痂等改變，表面鱗狀上皮下經常可見急慢性炎細胞浸潤并形成肉芽腫。 ③假浸潤型：主要是由于病變部位及周圍的間質增生，纖維化硬化的間質擠壓增生的腺體， 特別是一些小的腺管受壓形成不規則條索狀或單個細胞樣，非常類似浸潤的形態。

對于診斷困難的病例， 可以借助免疫組化進一步明確診斷，雖然乳頭腺瘤的形態多樣，但是腺管周圍均存在完整的肌上皮， 因此肌上皮標志物p63、SMA、CD10、Calponin 等均可協助診斷。 腺上皮細胞不同程度的表達ER，高分子量CK（例如CK5/6）呈鑲嵌狀的表達，也可以證實增生腺上皮的異質性。

本組病例中，例1～5 均以上皮增生型為主，其中例1 和例4 旺熾型增生明顯， 例2 和例3 以乳頭狀瘤樣增生為主， 只有例1 在旺熾增生的團巢中央見極少許壞死；例6 和例7 以腺病型為主，局灶可見少量硬化性腺病及乳頭狀瘤樣增生， 其他形態學改變在7 例中也偶有見到。 7 例中有6 例進行了免疫組化的染色，均證實肌上皮的存在。

3.3 鑒別診斷

在日常工作中遇到發生于乳頭或乳暈部的病變，特別是當臨床出現乳頭糜爛或溢液，不僅要想到乳腺Paget 病等惡性疾病的診斷， 也要考慮到乳頭腺瘤的診斷可能。 旺熾型增生的乳頭腺瘤由于生長方式復雜多變，導管上皮增生顯著，甚至出現壞死，易造成過度診斷。 間質纖維化嚴重時，增生的導管被擠壓變形， 易形成假性浸潤圖像。 所以，乳頭腺瘤雖然是一種良性腫瘤，但在臨床工作中卻很容易落入診斷的陷阱之中， 因此需要把握病變特點與以下疾病相鑒別。 ①Paget 病：兩者臨床均表現類似，Paget 細胞多位于鱗狀上皮內，單個或成簇分布，細胞異型性明顯，細胞核大、核仁明顯，而且多數Paget 病均伴有導管內癌，特別是高級別導管內癌甚至是浸潤癌， 所以常有HER2蛋白的過表達， 免疫組化還可以表達CK7、EMA等； 而乳頭腺瘤是由于良性增生的腺上皮累及鱗狀上皮，細胞沒有明確的異型性。乳頭腺瘤常伴有表皮內Toker 細胞的增生，也需要與Paget 細胞鑒別，Toker 細胞小，胞質透明，可含有黑色素，細胞核圓形，形態溫和，免疫組化CK7 陽性，但是EMA 和HER2 陰性。②導管原位癌（DCIS）：乳頭腺瘤上皮旺熾型增生顯著時可以伴有壞死， 此時要和DCIS 進行鑒別， 低級別DCIS 細胞形態單一，分布均勻，有極性；高級別DCIS 細胞異型顯著，經常伴有壞死；純粹的低級別或者高級別的DCIS和乳頭腺瘤在形態學上鑒別比較容易， 但是有些中級別的DCIS 有時會出現細胞大小的混雜，排列的極性不明顯，伴有小灶的壞死等。乳頭腺瘤是良性上皮的異源性增生， 細胞大小混雜， 缺乏極性，免疫組化CK5/6 斑駁陽性，而DCIS 一般是陰性的。 ③浸潤性癌：乳頭腺瘤間質纖維化顯著時，增生的導管被擠壓變形，易造成浸潤假象，在冰凍診斷時要尤其慎重。 這種假浸潤的間質類似硬化性腺病的間質，主要為玻變的膠原纖維，其間的腺體形態溫和， 免疫組化可以證實周圍有肌上皮存在。真正發生于乳頭部的浸潤癌是非常少見的，浸潤癌細胞異型性明顯，腺體排列不規則，彌漫性浸潤，周圍缺乏肌上皮。 ④導管內乳頭狀腫瘤：乳頭部的導管內乳頭狀腫瘤常局限于單一擴張的輸乳管或近乳頭的大導管內， 增生的上皮具有纖維血管軸心，形成復雜的分支乳頭狀結構，不累及導管周圍間質。 乳頭腺瘤增生的腺管是位于乳頭間質內的， 不像導管內乳頭狀瘤那樣局限于導管內生長，可以累及多個輸乳管。 ⑤汗管瘤樣腺瘤：汗管瘤樣腺瘤也是發生于乳頭及乳暈區的良性腫瘤，也可形成結節，形態類似皮膚的汗管瘤，小腺管呈拉長的逗點或蝌蚪狀，由2 層或以上細胞組成，外層細胞P63 陽性，呈浸潤性生長，分布稀疏，周圍有豐富的纖維間質或平滑肌組織。

3.4 治療及預后

乳頭腺瘤雖然是良性腫瘤， 但是少數情況下可以合并或繼發癌，包括DCIS、浸潤性導管癌或小葉癌。乳頭腺瘤一般只需要行局部手術切除，腫瘤體積小可行乳頭部分切除術及乳頭成形術，在保持乳頭、 乳房外觀的前提下盡量完整地切除腫瘤[12]。 手術完整切除后一般不會復發，單切除不徹底可復發，因此乳頭腺瘤患者術后需要定期隨訪。