孕晚期維生素D與新生兒呼吸窘迫綜合征的相關性研究

付 燕，金 榮，朱 燕

(昆明市婦幼保健院 藥劑科，云南 昆明 650031)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)是肺表面活性物質缺乏和肺發育不成熟致使出生后出現呼吸窘迫為特征的早產兒常見并發癥。剖宮產、早產及圍生期窒息等是造成RDS的主要因素。既往研究表明：孕期維生素D缺乏與胎兒生長受限及呼吸道感染的發生存在關聯[1，2]。目前，維生素D缺乏與新生兒肺發育不良的相關性多有報道[3]，但其易感性增加機制尚不清楚，與RDS相關性研究較少。本研究擬對孕晚期維生素D與RDS的關系進行分析，為維生素D在妊娠期的合理補充及RDS的防治提供新思路，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018年1月-2020年12月本院新生兒科收治診斷為RDS早產患兒67例為實驗組，非RDS早產患兒135例為對照組。RDS診斷符合《實用新生兒學》診斷標準[4]。此研究已過本院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)單胎；胎齡≤34周早產兒；(2)符合RDS診斷標準；(3)病例資料完整。排除標準：(1)不符合RDS診斷標準；(2)嚴重先天畸形者；(3)母親患有絨毛膜羊膜炎；(4)胎盤、臍帶異常者；(5)母親妊娠期患有影響維生素D代謝疾病，或使用影響維生素D代謝藥物。

1.3 方法

收集2組患兒性別、胎齡、出生體重、Apgar評分及母親孕晚期25羥基維生素D[25(OH)D]水平、產前3個月維生素D補充等情況。所有經匹配病例均來自我院檢驗科同一采血孕周(≥28周)測定的血清總25(OH)D濃度。維生素D評價標準按照美國國家科學院醫學研究所[5]推薦的標準進行判定：25(OH)D水平>30 ng/mL為正常；25(OH)D水平20～30 ng/mL為不足；25(OH)D水平<20 ng/mL為缺乏。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 2組一般情況比較

基于現有數據，共納入胎齡≤34周早產兒202例，實驗組1 min及5 min Apgar評分低于對照組，新生兒肺炎、新生兒窒息比例高于對照組，持續氣道正壓呼吸(Continuous positive airway pressure，CPAP)時間長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組早產兒性別、胎齡、出生體重及剖宮產差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。實驗組早產兒母親孕期維生素D補充情況明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，母親年齡、孕次、產次、妊娠糖尿病、產前使用糖皮質激素、分娩季節及居住地差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 2組新生兒一般資料比較

表2 2組孕婦一般資料比較

2.2 2組早產兒母親孕晚期25(OH)D水平的比較

2組新生兒母親孕晚期維生素D不足及缺乏率為64.84%(131/202)，實驗組與對照組25(OH)D水平分別為[19.45(8.49，41.56)ng/mL VS 32.35(12.64，46.73)]，差異有統計學意義(Z=1.454，P<0.05)，見圖1。

2.3 影響RDS危險因素Logistic回歸分析

以發生RDS為因變量，以早產兒具有統計學差異的基線資料及早產兒母親孕晚期血清25(OH)D作為自變量。結果顯示，孕期維生素D補充、孕晚期血清25(OH)D缺乏是RDS獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 RDS危險因素Logistic回歸分析

3 討論

RDS是新生兒常見并發癥之一，發病的關鍵因素是表面活性物質缺乏和肺發育不成熟。隨著醫學技術的發展及外源性肺表面活性物質的提前預防性使用，有效降低了RDS患兒的病死率。研究表明RDS的發生及嚴重程度與早產、新生兒窒息、表面活性劑的使用、妊娠期合并癥等有關[6]。一項來自維生素D對胎兒及新生兒肺成熟的系統評價顯示，孕期維生素D缺乏與胎盤功能異常及早產具有相關性[7]。本研究結果顯示，實驗組新生兒肺炎、新生兒窒息比例高于對照組，CPAP時間長于對照組，Apgar評分低于對照組，實驗組母親孕期維生素D補充情況明顯低于對照組；多因素Logistic回歸分析顯示，母親孕期維生素D補充情況及孕晚期血清25(OH)D水平是RDS發生的危險因素，與虞楊等[8]研究結果一致。

注：與對照組比較，※P<0.05

妊娠期女性維生素D水平決定了胎兒及新生兒早期的維生素D狀態，孕產婦及新生兒維生素D水平存在正相關性。一項針對胎齡小于34周診斷RDS患兒及其母親血清25(OH)D研究表明，實驗組維生素D水平顯著低于對照組，維生素D水平與RDS存在顯著相關性，建議孕期補充維生素D可以降低RDS的發生率[9]。胎兒本身不能合成維生素D，主要通過胎盤轉移從母體獲得，而維生素D的轉運主要發生在妊娠晚期，相比足月兒，早產兒錯過了從母體獲取維生素D的最佳時機。有研究顯示，早產兒臍血清25(OH)D含量僅有母親血液循環中的50%～60%，有超過2/3胎齡小于34周早產兒血清25(OH)D水平不足甚至缺乏[10]。此外，維生素 D 被認為在參與胚胎形成及細胞生長和分化中具有重要作用，包括肺發育和胎兒肺成熟的調節。動物實驗及大量研究證據表明維生素D對肺成熟的不同方面具有積極影響，包括肺泡II型細胞、成纖維細胞增殖、表面活性劑合成和肺泡化等，而表面活性劑可降低表面張力并有助于控制肺部炎癥，其合成受許多因素的影響，包括細胞因子、激素和生長因子的生成與釋放等[11]。Nguyen[12]等人發現維生素D通過調節肺間充質細胞和肺泡上皮細胞，幫助II型肺細胞分化和刺激表面活性劑的釋放來誘導胎兒肺成熟。在肺泡形成最活躍的時期，25(OH)D通過抑制細胞凋亡和刺激表面活性劑相關磷脂的分泌，對II型肺細胞和成纖維細胞產生積極影響；其次，維生素D不足可誘發氧化應激反應，刺激機體產生炎癥介質從而導致肺泡脂質過氧化，引起肺泡表面張力降低及肺泡塌陷[13]。所以孕期血清25(OH)D水平不足可能導致RDS的發生。

目前，已有研究證實早產兒低血清25(OH)D是RDS發生的一個獨立危險因素[8]，美國國家科學院醫學研究所建議所有育齡期婦女(包括懷孕和哺乳期間)每天攝入600國際單位的維生素D，美國婦產科醫師學會建議常規補充400國際單位標準劑量，直到有更多證據支持不同劑量[14]。相關研究顯示[15]，出生后24 h內血清25(OH)D水平低于10 ng/mL早產兒RDS的風險顯著增加，而血清25(OH)D水平維持在10～30 ng/mL之間的早產兒，發生RDS的風險降低了3.34倍。與此相反的是，一項前瞻性研究發現[9]，早產兒血清25(OH)D水平選用10 ng/mL作為臨界值時，維生素D與RDS之間沒有顯著關系。本研究也發現，孕晚期血清25(OH)D水平是RDS的保護因素，受多種因素影響，尚需要進一步大樣本、多中心研究。

綜上所述，孕晚期血清25(OH)D水平高是發生RDS的保護因素，妊娠期間應積極補充維生素D。由于本研究樣本量小，未設置未補充維生素D空白對照組，還需大樣本、多中心、高質量前瞻性研究。