血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1對(duì)自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的病情與預(yù)后評(píng)估的價(jià)值

呂霞 周小燕 焦黛妍

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是腦表面或底部動(dòng)脈血管瘤破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)的急性神經(jīng)功能損傷的臨床綜合征，85%為自發(fā)性，起病急驟、病情進(jìn)展快、早期致死率和后期致殘率較高[1]。腦血管痙攣(CVS)是aSAH的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可達(dá)31.6%～66%[2]；CVS可導(dǎo)致急性腦水腫、遲發(fā)性腦缺血和腦梗死，是導(dǎo)致aSAH患者死亡和致殘的最主要原因之一，死亡率可達(dá)45%～49%[3]。因此對(duì)CVS早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期救治，是降低aSAH患者死亡率和致殘率的關(guān)鍵[4]。目前臨床上對(duì)aSAH并發(fā)CVS患者的早期診斷的方法較多，有頭顱CT血管成像(CTA)、MRI、數(shù)字減影血管造影(DSA)和相關(guān)生化檢查，但具有有創(chuàng)檢查和非特異性檢查等缺陷[5]。可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sCAM-1)受炎性因子刺激呈高表達(dá)，與腦神經(jīng)組織缺血、損傷和炎癥水平顯著相關(guān)[6]；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(TGF-1)是具有促進(jìn)細(xì)胞增生和分化等生理作用的多肽類物質(zhì)，以及免疫調(diào)節(jié)作用[7]；可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的內(nèi)源性抑制劑，能抑制舒血管物質(zhì)生成，在血管內(nèi)皮損傷中發(fā)揮重要作用[8]。本研究對(duì)128例aSAH患者的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平進(jìn)行檢測(cè)，探討與aSAH并發(fā)CVS患者的早期診斷和病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經(jīng)科2019年1月至2020年12月收治的aSAH患者128例，根據(jù)TCD檢查結(jié)果分為CVS組和無(wú)腦血管痙攣(NCVS)組，分別為70例和58例。CVS組中，男37例，女33例；年齡26～70歲，平均年齡(53.82±7.19)歲；病程3～27 h，平均(9.47±4.52)h；動(dòng)脈瘤位置為前循環(huán)51例，后循環(huán)19例；動(dòng)脈瘤直徑4～15 mm，平均(8.39±2.07)mm；Hunt-Hess分級(jí)為Ⅰ級(jí)27例、Ⅱ級(jí)22例、Ⅲ級(jí)21例。NCVS組，男30例，女28例；年齡25～70歲，平均年齡(53.49±7.23)歲；病程3～26 h，平均(9.51±3.49)h；動(dòng)脈瘤位置為前循環(huán)42例，后循環(huán)16例；動(dòng)脈瘤直徑4～14 mm，平均(8.34±2.05)mm；Hunt-Hess分級(jí)為Ⅰ級(jí)23例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)17例。2組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)突發(fā)劇烈頭痛、惡心嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直和急性神經(jīng)功能缺損癥狀等癥狀，經(jīng)頭顱CTA和/或MRI、以及DSA檢查，符合《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》中aSAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)提示大腦中動(dòng)脈(MCA)的平均血流速度(MBF)>140 cm/s，符合CVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，年齡<70歲，Hunt-Hess分級(jí):Ⅰ～Ⅲ級(jí)；患方知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦外傷，顱腦其他腫瘤；格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)<5分，瀕死狀態(tài)；重要臟器功能不全，其他嚴(yán)重心腦血管疾病和糖尿病，全身炎癥性、免疫性、血液性疾病；不能配合研究和1周內(nèi)死亡等。

1.3 檢測(cè)方法 (1)血清檢測(cè)：分別于治療前和治療5 d后，采集清晨末梢靜脈血樣，預(yù)處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平；試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格試劑盒的說(shuō)明書(shū)操作。(2)TCD檢查：使用江蘇億康電子科技有限公司生產(chǎn)的EK-1000B型經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)儀，探測(cè)MCA的MBF等指標(biāo)。

1.4 分組 (1)血管痙攣程度：在CVS組中，根據(jù)TCD檢查的MBF值，將其分成少輕度(120～140 cm/s，29例)、中度(140～160 cm/s，24例)和重度(>160 cm/s，17例)3個(gè)亞組。(2)病情嚴(yán)重程度：在CVS組中，根據(jù)對(duì)患者進(jìn)行GCS評(píng)分的測(cè)評(píng)，將其分成輕度(GCS≥12分，21例)、中度(GCS 9～11分，34例)和重度(GCS 5～8分，15例)3個(gè)亞組。

1.5 觀察指標(biāo) 比較CVS和NCVS2組患者、血管痙攣程度3個(gè)亞組和病情嚴(yán)重程度3個(gè)亞組的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平。觀察血管痙攣程度3個(gè)亞組1周內(nèi)的腦積水、腦梗死發(fā)生率和1個(gè)月內(nèi)病死率等疾病轉(zhuǎn)歸指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 CVS組患者的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于NCVS組，IGF-1水平降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.2 CVS組不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 在CVS不同血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(shì)；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.3 CVS組不同病情嚴(yán)重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平的比較 不同病情嚴(yán)重程度亞組中，重度組的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(shì)；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同病情嚴(yán)重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉(zhuǎn)歸指標(biāo)比較 在CVS組中，血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發(fā)生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉(zhuǎn)歸指標(biāo)比較 例(%)

3 討論

aSAH患者并發(fā)CVS后，由于腦血管持續(xù)性痙攣，腦組織的有效灌注量明顯減少，誘發(fā)和加重了腦神經(jīng)組織的缺血缺氧和再灌注損傷，導(dǎo)致神經(jīng)功能不可逆損傷，可出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙[9]。GCS評(píng)分主要包括睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)方面，是評(píng)估患者意識(shí)障礙和病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[10]；TCD可測(cè)定出MCA的MBF明顯升高，提示MCA因持續(xù)性痙攣出現(xiàn)管腔狹窄，提示預(yù)后較差，可作為評(píng)估MCA狹窄程度的方法[11]。因此，本研究將GCS評(píng)分和MCA的MBF作為病情嚴(yán)重程度評(píng)估的指標(biāo)。

本研究顯示，CVS組血清sICAM-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)，提示血清sICAM-1在aSAH并發(fā)CVS中呈高表達(dá)，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前臨床上對(duì)aSAH并發(fā)CVS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，初步研究顯示這是一個(gè)多因素和多環(huán)節(jié)共同參與的生理病理過(guò)程，血液中的高分子氧合血紅蛋白(oxyHb)和紅細(xì)胞分解物等致炎物質(zhì)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，誘發(fā)炎性應(yīng)激反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞膜分子蛋白改變，促使白細(xì)胞向血管外遷移黏附于內(nèi)皮細(xì)胞膜[12,13]。sICAM-1是位于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的糖蛋白，在炎性因子刺激、組織缺血缺氧和功能缺損時(shí)，在內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，可與白細(xì)胞黏附因子結(jié)合和黏附，介導(dǎo)白細(xì)胞、炎性因子和縮血管物質(zhì)通過(guò)血管病，誘發(fā)和加重內(nèi)皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致血管壁炎癥和啟動(dòng)CVS[6]。

TGF-1是肝臟分泌的多功能活性多肽，能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞凋亡，舒張血管和調(diào)節(jié)免疫等生理作用，還能影響神經(jīng)元生長(zhǎng)，可參與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)和神經(jīng)細(xì)胞增殖死亡等作用[7]。TGF-1可由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，受腦垂體的生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)，當(dāng)aSAH并發(fā)CVS時(shí)，腦組織的血液灌注量銳減，腦神經(jīng)組織缺血缺氧明顯，腦垂體調(diào)節(jié)功能下降，TGF-1向顱內(nèi)病灶處血管周圍聚集，血清TGF-1水平顯著下降[14,15]。本研究中，CVS組血清TGF-1水平顯著低于NCVS組(P<0.05)，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清TGF-1水平顯著低于中度和輕度組，呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示血清TGF-1水平隨CVS的嚴(yán)重程度增加而降低，可作為CVS發(fā)生、發(fā)展危險(xiǎn)性評(píng)估指標(biāo)。

aSAH并發(fā)CVS時(shí)，腦組織灌注量明顯減少，內(nèi)皮素、氧自由基等血管活性物質(zhì)過(guò)度釋放，一氧化氮過(guò)度消耗，血管舒縮功能障礙，血管平滑肌細(xì)胞膜通透性增加致使鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致血管異常收縮和痙攣，血管舒張因子和收縮因子失衡誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，加重了腦神經(jīng)組織的損傷[16]。sFlt-1作為抗血管生長(zhǎng)因子是血管內(nèi)皮系統(tǒng)的重要組成部分，可與外源性VEGF特異性結(jié)合，減弱VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并降低其生物學(xué)功能，促使血管通透性增加和新生血管形成障礙，血管內(nèi)皮細(xì)胞程序性凋亡，在腦神經(jīng)損傷中呈高水平表達(dá)，是反映血管內(nèi)皮功能的標(biāo)志物[8,17]。本研究顯示，CVS組血清sFlt-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)，提示血清sFlt-1在aSAH并發(fā)CVS中呈高表達(dá)，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為aSAH并發(fā)CVS患者診斷和病情評(píng)估的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

李捷等[18]對(duì)顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤術(shù)后CVS患者采用法舒地爾聯(lián)合依達(dá)拉奉治療，血清SICAM-1水平較治療前顯著下降，GCS和Barthel指數(shù)評(píng)分顯著提高，遲發(fā)腦梗死發(fā)生率顯著降低，改善了疾病預(yù)后。郭雪晶[19]報(bào)道，sFlt-1作為抗血管生成因子在子癇前期孕婦血清水平呈高表達(dá)，可導(dǎo)致HELLP綜合征和腦水腫等一系列癥狀。張自發(fā)等[20]對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤合并SAH患者在動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后行腰大池引流術(shù)，其血清sVCAM-1和IGF-1水平較治療前和對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，顯著降低了CVS、腦積水發(fā)生率等發(fā)生率(P<0.05)，改善了疾病預(yù)后。本研究顯示，CVS患者血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發(fā)生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(shì)(P<0.05)，提示血清SICAM-1和sFlt-1水平的異常升高，以及血清IGF-1水平異常降低，與aSAH并發(fā)CVS患者的病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后顯著相關(guān)。

綜上所述，血清ICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平與aSAH并發(fā)CVS患者的MCA痙攣程度和病情嚴(yán)重程度以及疾病預(yù)后顯著相關(guān)，于患病早期對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)生物標(biāo)志物水平檢測(cè)和動(dòng)態(tài)觀察，能為疾病的早期診斷和病情預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)的依據(jù)，具有較高的臨床價(jià)值。