他克莫司治療兒童腎小球疾病血藥濃度監測及臨床療效評價

陳慧穎 鄧芳 梅康康 詹迪迪 彭寅 蔡和平

原發性腎小球疾病是兒童常見的腎臟疾病。免疫機制是大多數原發性腎小球疾病的主要環節。免疫抑制劑在腎小球疾病的治療中起著重要作用。他克莫司是一種新型大環內酯類免疫抑制劑，通過抑制白細胞介素-2的產生和T淋巴細胞的活化發揮免疫抑制作用。他克莫司還可以通過穩定足細胞肌動蛋白骨架發揮非免疫作用，從而改善蛋白尿[1]。與環孢素A相比，他克莫司具有較強的免疫抑制作用和較少的不良反應。它是一種免疫抑制劑，廣泛用于兒童腎病。然而，由于他克莫司治療窗口狹窄，用藥后個體間的藥代動力學和藥效學存在很大差異。臨床上，有必要通過治療藥物監測來調整藥物劑量，以減少不良反應的發生[2]。目前，筆者發現關于他克莫司治療兒童腎小球疾病的藥物監測研究較少。有鑒于此，回顧性分析我院2019年4月至2021年4月服用他克莫司兒童的他克莫司血藥濃度監測結果，評價兒童的臨床療效和不良反應，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年4月至2021年4月入住我院腎內科，診斷為腎小球疾病的患兒。入院期間患兒遵醫囑服用他克莫司治療且定期監測他克莫司血藥濃度為研究對象。記錄患兒病史資料、腎臟病理、用藥情況及實驗室檢查結果等，并對血藥濃度分布情況進行統計。

1.2 排除標準 (1)聯合其他免疫抑制劑治療的患兒病例；(2)不能按時隨訪的病例；(3)未按照醫囑服藥的病例。

1.3 藥物治療方案 采用他克莫司(0.05～0.1 mg·kg-1·d-1)聯合中等劑量潑尼松片(0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)或等效劑量甲潑尼龍片口服。他克莫司每日每隔12 h口服給藥，餐前1 h 或餐后2 h服用。服藥1周后清晨空腹采血進行血藥谷濃度監測(目標范圍為 5～10 ng/ml)，用藥過程中根據患兒的血藥濃度結果、臨床療效及是否發生不良反應等情況進行劑量調整。連續治療6個月。

1.4 血藥濃度測定 患兒服用他克莫司至少1周，清晨空腹抽取血藥濃度達穩態靜脈血2 ml置 置于EDTA抗凝管中。采用的分析儀器為西門子 Viva-E血藥濃度檢測儀，嚴格按照試劑盒說明書采用酶放大免疫檢測方法，測定他克莫司全血藥物谷濃度。

1.5 臨床療效評價 考察規律用藥時間6個月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒，療效評價分析和記錄不良反應。對患兒用藥前及用藥后的各項實驗室指標，如血常規、尿常規、生化水平等進行詳細記錄。對納入患兒在服藥后 1個月、3個月、6個月療效評價，具體評價標準[3]：(1)完全緩解(CR)：血生化及尿檢查完全正常；(2)部分緩解(PR)：晨尿蛋白陽性(++)和(或)水腫消失、血清白蛋白大于 25 g/L；(3)未緩解(NR)：晨尿蛋白≥(+++)。

2 結果

2.1 患兒一般資料 2019年4月至2021年4月服用他克莫司治療腎小球疾病并進行血藥濃度監測的病例，共89例，其中男66例，女23例；平均年齡(7.64±4.19)歲。查閱患兒的一般情況、腎臟病理結果統計如下。見表1。

表1 服用他克莫司治療腎小球疾病患兒基本資料

2.2 臨床療效評價 規律用藥時間6個月、定期隨訪、臨床資料完整的患兒共計44例，服用TAC 1個月時完全緩解率為72.72%，部分緩解率4.55%，未緩解率為22.73% ；服用3個月完全緩解率為72.72%，部分緩解率為13.64%，未緩解率為13.64%；服用6個月完全緩解率為84.09%，部分緩解率為2.27%，未緩解率為13.64%。見表2。

表2 不同病理類型患兒服用他克莫司1個月、3個月及6個月的臨床療效 例(%)

2.3 不良反應 89例患兒在治療期間，共計發生15例不良反應。出現感染10例，其中肺部感染6例，皮膚軟組織感染2例，胃腸道感染1例，泌尿系感染1例；肌酐升高2例；血糖升高1例；肝功能異常1例。

2.4 他克莫司血藥濃度監測 89例患者共計監測201例次，他克莫司血藥濃度分布情況如下：谷濃度<5 ng/ml的占48.76%，谷濃度5～10 ng/ml的占48.26%，谷濃度>10 ng/ml的占2.98%，納入評價的44例他克莫司血藥谷濃度比較，CR組平均血藥谷濃度為(5.55±1.63)ng/ml，PR組平均血藥谷濃度為(5.96±2.79)ng/ml，NR組平均血藥谷濃度為(4.57±1.83)ng/ml。CR組平均血藥谷濃度與PR組平均血藥谷濃度比較，無明顯差異(P>0.05)。CR組平均血藥谷濃度與NR組平均血藥谷濃度比較具有顯著性差異(P<0.05)。

2.5 臨床指標變化 隨訪患兒在治療1個月、3個月和6個月后各項檢驗指標比較結果顯示血清白蛋白在用藥1個月后比用藥前顯著升高(P<0.05)，24 h尿蛋白、血膽固醇在用藥1個月后比用藥前顯著降低(P<0.05)，三酰甘油而在治療3個月后比用藥前顯著降低(P<0.05)。血肌酐在治療期間無顯著性變化(P>0.05)。見表3。

表3 他克莫司用藥前后臨床指標變化

3 討論

本研究回顧性對我院2019年4月至2021年4月，89例應用他克莫司治療腎小球疾病的患兒進行研究調查。研究發現，他克莫司治療的腎小球疾病中最常見的病理類型為微小病變。兒童腎病綜合征(NS)的腎臟病理改變多為微小病變[4]，對激素治療敏感，80%～90% 的NS患兒初始激素治療可獲完全緩解，但有76%～93%的患兒復發，其中45%～50%為頻復發NS(FRNS)或激素耐藥NS(SDNS)[5]。FRNS和SDNS多選擇加用免疫抑制劑，例如他克莫司等進行治療。Wang等[6]研究，他克莫司在38例 FRNS/SDNS兒童中維持緩解及減少復發的療效，他克莫司0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，隨訪12個月。治療6個月時，他克莫司組緩解率(完全緩解和部分緩解)為97.3%。本研究與之相仿，研究表明他克莫司用于治療難治性病理類型微小病變型NS，治療6個月后緩解率(CR+PR)為92.31%。他克莫司對不同病理類型的腎小球疾病作用機制不盡相同。Alport綜合征為Col4A3或4或5基因突變所導致的遺傳性腎臟疾病[7]。本研究隨訪4例患兒中，應用他克莫司后只有一例患兒疾病得到緩解。而姚小丹等[8]研究報道，5例Alport患者用他克莫司治療后發現，他克莫司可降低蛋白尿，改善血清白蛋白水平。研究不一致原因可能為患者發病年齡和生理病理狀態不同。筆者發現目前單獨分析紫癜腎炎或MsGPN 時他克莫司治療窗的文獻很少。

文獻報道他克莫司主要的不良反應為感染、糖耐量異常、神經系統癥狀[9]，本次研究結果與之相仿。隨訪過程中發現無嚴重不良反應發生，其中一般不良反應15例，10例患兒出現感染，感染發生率高達11.24%。1例腎功能異常的患兒為基礎血肌酐值較高，初始應用 他克莫司時劑量未減量，用藥1個月后監測他克莫司血藥谷濃度為9.2 ng/ml。減少劑量后，患兒血肌酐情況好轉。另外本研究未發現服用他克莫司前后患兒血肌酐有顯著性改變。但是仍建議服用他克莫司每3個月監測腎功能，如果血肌酐較基礎值增高30%以上或伴有腎小管功能異常時，應將減少他克莫司劑量或停藥。

根據2016年中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的兒童 NS 診治指南，推薦他克莫司有效血藥谷濃度范圍為 5～10 ng/ml[10]。本研究他克莫司血藥濃度監測結果顯示總體達標率較低，達標率為 48.26%。周艷等[11]對兒童腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度回顧性分析時報道，86例患兒，147例次血藥濃度監測結果，僅有40.14%在目標血藥濃度范圍內。此外，研究發現不同療效組平均他克莫司血藥谷濃度顯著差異，說明血藥濃度是影響療效的重要因素。他克莫司治療窗窄，藥動學個體差異大，一直是臨床用藥需要解決的難題，因此規律的監測他克莫司血藥濃度為保證安全、有效、適宜治療所必須。

Li等[12]研究結果表明他克莫司能夠迅速減少成人腎病綜合征患者的蛋白尿。本研究與之相仿，患兒服用他克莫司治療1個月后，24 h尿蛋白比用藥前顯著降低。他克莫司能夠降低蛋白尿可能的原因為TAC可直接抑制足細胞的磷酸酶、蛋白及其他足細胞裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)成分的再分布，從而減少蛋白尿的形成[13]。此外本研究發現用藥前血清白蛋白與用藥1個月后比較顯著升高(P<0.05)，說明他克莫司對血清蛋白水平影響顯著。王映俊等[14]研究報道，ALB水平與他克莫司濃度/劑量呈負相關。ALB水平是衡量難治性腎病綜合征疾病進展情況的重要生化指標。ALB升高表明腎病綜合征好轉。朱旭等[15]對40例膜性腎病患者服用他克司療效評價研究，結果應用他克莫司后血脂無顯著性差異。本研究發現患兒應用他克莫司后血膽固醇在用藥1個月后比用藥前顯著降低，三酰甘油而在治療3個月后比用藥前顯著降低。本研究與報道不一致原因可能為患者年齡以及病理生理情況不同。

綜上所述，他克莫司用于治療腎小球疾病，療效肯定，安全性高，是兒童難治性腎小球疾病的一個可靠的選擇。治療過程中需要規律監測他克莫司血藥濃度以達到個體化用藥。