膿毒癥并發ARDS患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平與炎癥因子及預后的關系

孫會志，孫海英，李亞平

遼寧省丹東市第一醫院重癥醫學科，遼寧丹東 118000

膿毒癥是臨床上常見的一種危急重癥，其發病率為0.3%，隨著侵入性治療的與日俱增，以及人口老齡化問題的日益凸顯，其發病率呈逐年攀升趨勢[1]。膿毒癥如不予以及時、有效的治療，可能導致多器官受累，其中急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是其較為常見的一種并發癥，可加劇患者病情，增加病死率[2]。因此，有效評估膿毒癥并發ARDS患者的病情及預后具有重要的意義。可溶性血栓調節蛋白(sTM)是近年來發現的一種新型內皮蛋白，具有抗炎以及細胞保護等作用，可有效反映內皮損傷[3]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)是一種纖溶酶原激活物系統，是臨床廣泛認可的炎癥標志物之一，在機體感染及慢性疾病的發病過程中起著至關重要的作用[4]。血管生成素-2(Ang-2)主要是源自內皮細胞的一種血管形成因子，可能介導了ARDS的肺血管神經性水腫過程[5]。鑒于此，本文通過研究膿毒癥并發ARDS患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平與炎癥因子及預后的關系，旨在為臨床治療提供數據支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2018年2月至2020年2月收治的315例膿毒癥患者作為研究對象，通過醫院的病歷系統完成所有患者臨床資料的統計，包括年齡、性別、BMI、合并基礎疾病情況、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(APACHEⅡ)評分、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分、感染類型、ARDS分級、機械通氣時間。根據入院72 h內是否并發ARDS分為ARDS組103例、非ARDS組212例。ARDS組中男61例，女42例；年齡32～79歲，平均(52.89±4.30)歲；體質量指數(BMI)18～32 kg/m2，平均(23.62±1.40)kg/m2；有吸煙史30例，有飲酒史20例；合并基礎疾病：高血壓58例，糖尿病51例，冠心病30例；感染類型：泌尿系感染53例，導管相關血流感染69例，腹腔感染36例，其他13例；ARDS分級：輕度19例，中度36例，重度48例。非ARDS組中男121例，女91例；年齡31～79歲，平均(53.16±4.25)歲；BMI 18～32 kg/m2，平均(23.55±1.32)kg/m2；有吸煙史61例，有飲酒史43例；合并基礎疾病：高血壓101例，糖尿病94例，冠心病62例；感染類型：泌尿系感染98例，導管相關血流感染123例，腹腔感染73例，其他24例。2組性別構成、年齡、BMI等上述一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)膿毒癥診斷均符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]中所制定的相關診斷標準；(2)ARDS診斷符合歐洲危重病醫學會制定的ARDS相關診斷標準相符[7]；(3)重癥監護病房(ICU)住院時間>72 h。排除標準：(1)因其他疾病導致的ARDS；(2)伴有肺癌以及肺結核等肺部疾病者；(3)伴有嚴重血液系統疾病或(和)免疫系統疾病者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者或(和)家屬均簽署知情同意書。

1.2診斷標準 (1)膿毒癥診斷標準[6]：在明確或疑似感染的基礎上滿足下述指標，①發熱或低體溫，心率及呼吸加快，意識改變；②白細胞計數>12×109/L或<4×109/L，血漿C反應蛋白(CRP)及降鈣素原水平均>正常值2個標準差；③低血壓，混合靜脈血氧飽和度>70%；④氧合指數<300 mm Hg，急性少尿，凝血功能異常，肌酐增加≥44.2 μmol/L，血小板計數<100×109/L，總膽紅素>70 mmol/L。(2)ARDS診斷標準[7]：①發病≤7 d，有已知呼吸系統受損相關表現或新/加重的呼吸系統癥狀。②雙肺透光度減弱，且無法完全通過肺內液體漏出、大葉肺不張、結節病變解釋。③呼吸衰竭，且無法完全通過心力衰竭或液體輸入過多解釋。④輕度，即呼氣末正壓(PEEP)或持續氣道正壓(CPAP)≥5 cm H2O時，200 mm Hg<氧合指數≤300 mm Hg；中度，即PEEP≥5 cm H2O時，100 mm Hg<氧合指數≤200 mm Hg；重度，即PEEP≥5 cm H2O時，氧合指數≤100 mm Hg。

1.3方法 所有患者入院后即刻采集靜脈血5 mL，以10 cm為離心半徑，3 500 r/min離心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱中保存待檢。其中血清sTM、suPAR、Ang-2及CRP、白細胞介素-6(IL-6)水平的檢測方法均為酶聯免疫吸附試驗，使用儀器為DG5031型酶聯免疫檢測儀(購自南京華東電子集團醫療裝備有限責任公司)，相關試劑盒購自北京科美東雅生物技術有限公司，具體操作以試劑盒說明書為準。ARDS組患者根據28 d內死亡情況分為死亡組44例及存活組59例。

2 結 果

2.12組血清sTM、suPAR、Ang-2水平及炎癥因子水平對比 ARDS組患者血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平高于非ARDS組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組血清sTM、suPAR、Ang-2水平及炎癥因子水平對比

2.2ARDS組患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平與炎癥因子的相關性 Pearson相關分析顯示，ARDS組患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平與CRP、IL-6均呈正相關(r>0.500,P<0.05)，見表2。

表2 ARDS組患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平與炎癥因子的相關性

2.3ARDS組患者預后影響因素的單因素分析 單因素分析顯示，ARDS組患者中死亡組和存活組2亞組的APACHEⅡ評分、SOFA評分、ARDS分級、機械通氣時間及血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平差異均有統計學意義(P<0.05)，而年齡、性別構成、BMI及吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、感染類型人數分布差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 ARDS組患者預后影響因素的單因素分析或n/n或n(%)]

續表3 ARDS組患者預后影響因素的單因素分析或n/n或n(%)]

2.4ARDS組患者預后影響因素的多因素Logistic回歸模型分析 以膿毒癥并發ARDS患者28 d存活情況為因變量(存活=0，死亡=1)，以APACHEⅡ評分、SOFA評分、ARDS分級、機械通氣時間及血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平為自變量建立多因素Logistic回歸模型。其中APACHEⅡ評分賦值為<25分=0，≥25分=1；SOFA評分賦值為<16分=0，≥16分=1；機械通氣時間賦值為<5 d=0，≥5 d=1；ARDS分級賦值為輕度、中度=1，重度=2；血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平均為原值輸入。經多因素Logistic回歸模型分析顯示，APACHEⅡ評分≥25分、SOFA評分≥16分、重度ARDS、機械通氣時間≥5 d及血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平升高均是ARDS組患者死亡的危險因素(OR>1，P<0.05)，見表4。

表4 ARDS組患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

盡管近年來關于ARDS相關分子機制的研究日益深入，臨床上針對該病患者的通氣策略持續改進，但膿毒癥并發ARDS患者的病死率仍居高不下[8]。既往，臨床上主要是通過APACHEⅡ評分、SOFA評分對膿毒癥并發ARDS患者的病情、預后進行評估，但均存在客觀性較差的缺陷，在一定程度上受醫生經驗的影響，從而導致評估難度較大[9]。相關研究表明，膿毒癥引起的炎癥瀑布反應以及氧化應激反應均會導致呼吸系統受損，繼而引發ARDS[10]。由此可見，和炎性反應以及內皮功能有關的指標可能具有評估膿毒癥并發ARDS患者病情、預后的作用。sTM屬于內皮損傷的重要標志物之一，其異常活化會導致中性粒細胞活化所參與的肺血管損傷，進一步對個體生命健康安全產生嚴重威脅[11]。suPAR是尿激酶型纖維酶原激活物受體的可溶形式，可通過和配體特異性結合參與纖溶酶原的活化、信號轉導等過程，繼而參與了炎性反應[12]。Ang-2位于人染色體8p21上，主要是由內皮細胞分泌、合成，在內皮細胞受損時，其表達明顯異常，可能用于反映內皮功能[13]。

本研究發現ARDS組血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平均高于非ARDS組(P<0.05)。這提示了膿毒癥并發ARDS患者血清sTM、suPAR、Ang-2水平均異常升高。究其原因：sTM是跨膜糖蛋白之一，可發揮抑制內皮細胞增殖、分化、抗炎以及維持內皮環境穩定等作用，參與了肺部炎性反應、細胞凋亡以及肺損傷等過程，ARDS的發生會對肺內皮細胞以及肺泡上皮完整性產生損傷，繼而導致sTM水平的異常升高[14]；suPAR可通過和其相關配體結合參與纖溶酶原活化、信號轉導以及黏附轉移細胞等過程，在炎性反應刺激下，suPAR過表達會引起大量炎癥細胞的釋放，并刺激T淋巴細胞以及中性粒細胞等的肺部浸潤，加劇肺部炎性反應損傷，增加ARDS發生風險[15]；Ang-2主要是由內皮細胞合成而來，直接作用于內皮細胞特異性受體Tie-2，致內皮細胞特異性受體Tie-2和Ang-1的結合受阻，進一步引起血管通透性的增加，導致血管滲漏的發生[16]，增加了ARDS發生概率。CRP、IL-6則是臨床上應用較為廣泛的炎癥細胞因子，其表達水平的升高反映了機體炎性反應的加劇，對ARDS的發生、發展具有積極促進作用[17]。此外，血清sTM、suPAR、Ang-2與CRP、IL-6水平均呈正相關(r>0.500，P<0.05)。分析原因，可能是隨著炎性反應的加劇，患者病情加重，ARDS風險增加，血清sTM、suPAR、Ang-2水平隨之升高，進一步促進了機體炎性反應的加重以及內皮損傷的加劇，繼而引起CRP、IL-6水平升高。另外，多因素Logistic回歸模型分析顯示，APACHEⅡ評分≥25分、SOFA評分≥16分、重度ARDS、機械通氣時間≥5 d及血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平升高均是膿毒癥并發ARDS患者死亡的危險因素。究其原因，APACHEⅡ評分、SOFA評分的增加以及ARDS分級的嚴重，意味著患者病情加重，臨床治療難度明顯增加，預后明顯不良。機械通氣屬于有創治療方式，可能會對患者造成一定的創傷，同時增加了感染的風險，不利于患者預后。此外，sTM的過度釋放會激活中性粒細胞，對內皮完整性產生破壞，繼而引起肺泡表面活性劑活性的下降，最終加劇患者炎性反應[18]，不利于預后。血管外纖維蛋白沉積以及纖溶異常均是ARDS的重要表現，而suPAR可通過誘導肺纖維化介導ARDS的病情惡化，繼而對患者預后產生負面影響。Ang-2的升高可能導致毛細血管滲漏增強，繼而加重患者的肺部損傷[19]，增加死亡的風險。CRP、IL-6水平升高會加劇病情的惡化，致使預后較差。林天來等[20]的研究發現，APACHEⅡ評分是ARDS患者預后的影響因素，這與本研究結果一致，然而，該研究提示SOFA評分及機械通氣時間均與患者預后無關，和本研究結果存在明顯差異，可能與研究對象年齡段不同及疾病類型差異有關。

綜上所述，sTM、suPAR、Ang-2在膿毒癥并發ARDS患者血清中均異常高表達，3項指標水平與CRP、IL-6均呈正相關。此外，膿毒癥并發ARDS患者APACHEⅡ評分、SOFA評分、ARDS分級、機械通氣時間及血清sTM、suPAR、Ang-2、CRP、IL-6水平與其預后密切相關。