子宮內膜混合性癌伴滋養葉細胞化生 1例△

張爽，毛昕，胡倩嵐，李紅娜，宋旭東

華北理工大學附屬醫院病理科，河北 唐山 063000

子宮內膜癌是發生在子宮體最常見的惡性腫瘤，但伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜癌卻極為少見，由于其罕見性和無特異性的臨床表現，給診斷及治療帶來了極大困難。華北理工大學附屬醫院收治了1例子宮內膜混合性癌伴滋養葉細胞化生的病例，現報道如下。

1 病歷資料

患者女，60歲，主因陰道不規律出血10天伴下腹痛5天、自覺下腹包塊2天入院。查體：左下腹可觸及一直徑約15.0 cm腫物，壓痛，質硬，活動差。婦科檢查：后穹窿飽滿，盆腔內可觸及一直徑約15.0 cm質硬腫物，偏左側，活動差，壓痛。血清學檢查：人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）輕度升高。超聲提示：子宮左側壁異常回聲，累及周邊腸管，左側附件區不均質回聲，腫瘤不除外。CT平掃示：子宮壁厚薄不均伴不均勻強化，左側附件區不規則軟組織密度灶，與子宮分界不清，考慮占位性病變。MRI示：左卵巢惡性腫瘤，病變累及子宮、乙狀結腸。子宮內膜刷檢：查見腫瘤細胞，傾向腺癌。臨床給予鹽酸多柔比星脂質體化療2個療程22天后行手術治療。

病理檢查：①巨檢。送檢子宮、雙側附件及部分乙狀結腸標本。子宮大小6.0 cm×5.5 cm×2.5 cm，宮腔內充滿腫物，大小約4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白、灰黃、實性、質韌，腫物侵透左側肌壁，與左卵巢粘連，同時累及宮頸管。左卵巢大小4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，大部分被腫物取代，切面灰白、實性、質軟。左側輸卵管及右側附件未見明確異常。乙狀結腸黏膜光滑，外膜粗糙，未觸及明確腫物。②鏡檢。宮體腫瘤細胞彌漫分布，排列呈篩狀、腺樣及實性巢狀；腫瘤細胞異型明顯，核分裂象易見，局灶伴空泡變性，可見大片壞死、間質纖維化及炎細胞浸潤，其間散在分布細胞質嗜酸的巨核及多核腫瘤細胞巢。③免疫組化。雌激素受體（estrogen receptor，ER）（+）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+）、腎母細胞瘤基因1（Wilm’s tumour gene 1，WT1）（-）、p16（部分+）、p53（局灶彌漫強+）、Vimentin（部分+）、肝細胞核因子-1β（hepatocyte nuclear factor-1β，HNF-1β）（部分+）、天冬氨酸肽酶A（NapsinA）（-）、磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）（-）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）（+）、mutL同源體 1（mutL homolog 1，MLH1）（+）、mutS同源體 2（mutS homolog 2，MSH2）（+）、mutS同源體 6（mutS homolog 6，MSH6）（+）、PMS1同源體 2（PMS1 homolog 2，PMS2）（+）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因V600E（-）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、HCG（小灶+）、Ki-67指數40%（圖1）。

圖1 子宮內膜混合性癌伴滋養葉細胞化生患者病理圖

病理診斷：（子宮）混合性癌伴局灶滋養葉細胞化生，60%為高級別漿液性癌，40%為子宮內膜樣癌，腫瘤侵透肌層并累及左卵巢及宮頸管壁，未累及右側附件、左卵管、乙狀結腸及大網膜。

2 討論

子宮內膜癌是子宮體最常見的惡性腫瘤[1]，1983年Bokhman[2]總結提出子宮內膜癌的傳統分型為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。其中Ⅰ型最常見，包括子宮內膜樣癌及黏液性癌，常發生于相對年輕的患者，惡性程度低，預后較好，多與肥胖、高脂血癥和雌激素過多有關。Ⅱ型相對少見，包括漿液性癌和透明細胞癌，好發于年長患者，腫瘤侵襲性較強，預后相對Ⅰ型更差，與雌激素的關系不如Ⅰ型密切。子宮內膜混合性腺癌好發于絕經女性，較少見于50歲以下女性，由Ⅰ型和Ⅱ型子宮內膜癌混合存在，多見于子宮內膜樣癌與漿液性癌混合，其中漿液性癌的比例至少占5%，一般認為Ⅱ型子宮內膜癌的比例占25%以上提示預后不良。本例患者60歲，確診時腫瘤已侵透子宮肌壁并累及左卵巢，浸潤灶以漿液性癌成分為主，說明混合性子宮內膜癌進展快，預后差。

伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜癌極為少見[3]，國內外數據庫僅檢索到10余篇文獻。絕經后陰道出血、腹痛是其最常見的臨床表現，該臨床表現缺乏診斷特異性，診斷過程中極易發生誤診和漏診。以往報道過的伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜癌病例中，除1例表現為血清HCG正常外，所有病例均在治療前或治療后不久出現血清或尿HCG升高，這說明臨床生化上表現為HCG升高時，提示組織形態學上有胚胎成分分化的可能，如滋養葉細胞化生。伴滋養葉細胞化生的子宮內膜癌多發于子宮體，組織學類型多為高至低分化的子宮內膜樣癌及滋養葉細胞成分構成[4]。關于非妊娠期滋養葉細胞腫瘤的起源有多種假說：①上皮細胞脫分化為滋養葉細胞；②生殖細胞沒有完全遷移到生殖腺；③普通干細胞的多向分化。研究發現，克隆起源是滋養層和非滋養層成分之間共同的遺傳變化，健康人子宮內膜中存在少量子宮內膜上皮干細胞/祖細胞，子宮內膜樣腺癌細胞系中亦存在具有干細胞性質的腫瘤起始細胞亞群[5]。子宮內膜化生在臨床上多見于接受外源性激素的絕經前后女性、原發不孕或持續無排卵的生育年齡女性，以及子宮內膜息肉、創傷后、炎癥和維生素A缺乏的女性，更常見于增生或腫瘤病變中。滋養葉細胞化生很像不典型增生，但缺乏腺體擁擠和間質減少，化生的上皮非常罕見核分裂，所形成的腺體結構通常不復雜[6]。2014年世界衛生組織（WHO）對子宮內膜化生和腫瘤的p53表達進行了比較研究，結果顯示，兩者均可陽性表達p53，但化生上皮呈弱陽性、散在、不均一表達，而子宮內膜癌呈彌漫性、強陽性表達。本例患者組織病理學檢查顯示子宮內膜混合性癌侵透子宮肌層，有一個由巨核及多核腫瘤細胞巢組成的壞死灶，表現為寬大紅染的細胞質，明顯增大的細胞核，部分呈合體狀，異型明顯，HCG小灶陽性。CK陽性提示上皮來源腫瘤，ER、PR和Vimentin陽性支持子宮內膜樣癌，p53陽性及Ki-67高表達支持子宮漿液性癌。結合形態學及免疫組化結果，故診斷為混合性癌伴局灶滋養葉細胞化生。

伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜腺癌的主要鑒別診斷有以下幾種。①子宮內膜腺癌各種低分化成分：漿液性癌具有乳頭狀結構，乳頭較短粗，被覆的上皮異型性明顯，細胞核大而圓，常有嗜酸性核仁，部分病例可見砂礫體，免疫組化p16、p53、WT1彌漫陽性表達[7]。透明細胞癌HNF-1β、NapsinA陽性，p53和p16多陰性，即使陽性表達，其比例和強度也沒有漿液性癌高[8]。子宮內膜樣癌既能表達CK，也能表達Vimentin，是少數能同時表達上皮和間葉標記的腫瘤之一[9]。②絨毛膜癌：子宮內膜癌多見于絕經女性，而低分化絨毛膜癌在生育期年輕女性中多見，絨毛膜癌由3種惡性滋養細胞構成，分別是合體滋養細胞、中間滋養細胞和細胞滋養細胞，無固定的間質和血管，合體滋養細胞彌漫陽性表達HCG，Ki-67指數＞90%。③子宮內膜癌肉瘤：是能產生間葉成分的上皮性腫瘤，是一種去分化或化生性子宮內膜癌。高級別上皮和間葉成分緊密混合，兩種成分一般有明確的分界，容易區分。約一半腫瘤有微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）和MLH1基因啟動子甲基化，從而出現免疫組化MLH1和PMS2失表達[10]。免疫組化可有腫瘤和肉瘤雙相標志物表達。④非腫瘤性病變：如子宮內膜A-S反應、刮宮或放療后修復性反應等，可結合臨床病史、缺乏核分裂象及無p53突變等進行鑒別[11-12]。

目前，子宮內膜癌的治療以手術治療為主，輔助放療化療。伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜混合性癌由于樣本量少，有效的治療方法尚不明確。本例患者臨床經鹽酸多柔比星脂質體化療2個療程22天，化療反應評分（chemotherapy response score，CRS）為1分，提示伴有滋養葉細胞化生的子宮內膜癌預后更差。因此，在診斷子宮內膜癌時，要明確其成分，以期為患者提供更好的治療方案[13]。