母乳喂養降低乳腺癌發病率及其機制的研究進展

陳禹龍，耿永芹，姜朋麗，劉 斌，姜 義

(吉林大學第二醫院 乳腺外科，吉林 長春130041)

2020年12月全球癌癥(GLOBOCAN)發布的最新數據顯示：乳腺癌首次超過肺癌成為女性最常見的癌癥，同時乳腺癌也是導致女性惡性腫瘤死亡的首要原因[1]。我國作為全球人口大國，乳腺癌同樣也成為了中國女性因患癌癥而死亡的主要原因[2]。既往的研究表明：不同的生殖因素可以影響不同的乳腺癌分型。而眾多生殖因素中，母乳喂養作為易于人為調節的一項影響因素，始終是一個研究的熱點問題。本文針對母乳喂養模式及喂養時長對各型乳腺癌發病率的影響及其機制進行綜述，旨在呼吁我國產婦母乳喂養，通過提高母乳喂養率及母乳喂養持續時間，降低乳腺癌的發病率。

1 乳腺癌及其分型概述

人們對于乳腺癌的認識，已經從單一的臟器疾病轉換為了一種全身性的、與體內內分泌水平相關的疾病[3]。以往研究表明：在導致乳腺癌發生發展的眾多因素中，最主要的原因是由于乳腺組織對于雌激素的接觸過多[4]，而由于雌激素在體內的代謝物具有遺傳毒性，其誘導的突變可導致異常的細胞增殖，而后通過各種過程促進癌癥的發展。根據《圣加侖早期乳腺癌一期治療國際專家共識》，通過體內不同的激素受體表達水平將乳腺癌進行分型，是目前國際上最常用的分型標準，即Luminal A、 Luminal B、三陰性乳腺癌(TNBC)和HER-2過表達型乳腺癌[5]，其中，Luminal A和Luminal B又統稱為激素受體陽性乳腺癌。乳腺癌具有異質性，不同的分子亞型也往往伴隨著獨特的危險因素，目前研究乳腺癌亞型不同的危險因素主要有：初潮年齡、絕經年齡、孕次、產次、初次受孕年齡及母乳喂養等，其中母乳喂養對于不同分子亞型乳腺癌的研究近幾年取得了新的進展。

2 母乳喂養的三種分類

母乳喂養分為純母乳喂養(完全母乳喂養)、不完全母乳喂養以及從未母乳喂養的三種分類。純母乳喂養被定義為母乳喂養，除了藥物或維生素外，沒有補充任何液體或固體食物；不完全母乳喂養是指除母乳外可以補充其他食物包括果汁、配方奶粉、其他牛奶、其他液體或固體食品[6]；從未母乳喂養是指從未哺乳，一直用其他喂養方式替代。

3 母乳喂養與乳腺癌的相互聯系

3.1 母乳喂養降低乳腺癌發病率的機制

以往研究共同的結論是母乳喂養可以降低女性患乳腺癌的發病風險，但其分子機制仍未完全明確。Unar-Munguia M[6]等發現母乳喂養可以促進乳腺細胞的分化，防止基因突變，降低乳腺組織對雌激素等致癌因素的敏感性，從而降低乳腺癌的發病率；Fortner RT[7]等發現女性懷孕和哺乳后乳腺組織會經歷退化，而這種退化過程與腫瘤內環境極其相似，母乳喂養可以延遲這一過程，從而降低婦女患乳腺癌的風險；Langton CR[8]等報道：長期母乳喂養可以出現排卵抑制，通過減少女性一生中排卵周期的次數，起到降低致癌內源性激素(如雌二醇和孕酮)促有絲分裂效應終生暴露的作用；此外，母乳喂養期間會導致母親體內激素水平的改變，Zhou Y[9]等發現母乳喂養和非母乳喂養婦女產后體內激素環境有所不同，母乳喂養會降低女性的血清胰島素濃度和轉化生長因子-β的表達，這些激素水平的改變都與乳腺癌的發生相關；母乳喂養還可以通過哺乳的物理刺激機制降低循環雌激素的水平。各種喂養模式中，純母乳喂養對于乳腺癌的保護作用最為強烈。Sangaramoorthy M[10]等報道：純母乳喂養的婦女比非純母乳喂養的婦女有更高的哺乳頻率、更長的產后閉經時間、更低的循環雌激素水平、需要更多的能量、動員更多的脂肪和更好的乳腺癌防護作用。Romieu[11]等發現延長母乳喂養的時間，可以降低雌激素/孕酮對乳腺組織的周期性影響，從而防止乳腺癌的發生。

3.2 母乳喂養對于乳腺癌發病率的影響

一方面，很多研究證實母乳喂養可以降低經產婦患乳腺癌的風險。有研究發現：母乳喂養對于沒有乳腺癌家族史的人群，具有顯著的保護作用(P=0.034)[12]。Unar-Munguia M[6]等證實增加任何模式的母乳喂養累計持續時間都可以降低經產婦患乳腺癌的風險，同時也發現純母乳喂養對乳腺癌的發生具有最強的保護作用。Almasi-Hashiani A[13]等通過生殖因素對乳腺癌發生風險的因果效應研究，發現由于缺乏母乳喂養而導致乳腺癌發生的患者占到了患者總數的27.3% (RR=1.8,95% CI 1.3-2.5)。Vishwakarma G[14]等發現，相比母乳喂養，從未母乳喂養人群患乳腺癌的風險大大提高(OR=3.69,95% CI 1.70-8.01;P<0.001)。Victoria CG[15]等發現，母乳喂養的時長總和每增加12個月(包括多胎母乳喂養疊加)，浸潤性乳腺癌的發病率就會降低4.3%，而延長母乳喂養時間，乳腺癌的死亡率可以降低30%。Figueroa JD[16]等報道：對于50歲以上的人群來說，曾經有1年以上母乳喂養時長可以在很大程度上避免乳腺癌的發生(P=0.07)。Dydjow-Bendek DA[17]報道：母乳喂養<3個月或從未母乳喂養的人群，患乳腺癌的風險會相對增加(OR=2.3,95% CI 1.52-3.5)。母乳喂養超過12個月可以有效避免乳腺癌的發生(OR=4.64,95% CI 2.97-7.26)[18]。

另一方面，也有研究與上述觀點不同。Romieu I[19]等通過病例對照的方法研究生殖因素與乳腺癌之間的關系，最后表明母乳喂養與乳腺癌發病風險之間無關。Takeuchi T[20]等研究表明，尚未發現母乳喂養與乳腺癌之間存在具有統計學意義的關聯。

4 母乳喂養與乳腺癌分型的研究

4.1 母乳喂養與激素受體陽性乳腺癌的關系

Turkoz FP[21]等對白人女性進行調查，通過將乳腺癌患者按照不同亞型分組，研究生殖因素與不同亞型乳腺癌之間的聯系，最終發現母乳喂養可以保護激素受體陽性乳腺癌患者(OR=0.74,95% CI 0.53-1.04；P=0.04)。Giudici F[22]等進一步將激素受體陽性乳腺癌患者分成了Luminal A和Luminal B兩組進行分析，并將受試者按照年齡匹配進行對照分析，得出結論:母乳喂養超過12個月可以預防Luminal B型乳腺癌的發病，但對于Luminal A型乳腺癌則沒有影響(P=0.002)。Wang[23]等對亞洲女性進行了調查，目的是探究生殖因素與乳腺癌亞型之間的關系，研究將乳腺癌患者按照不同亞型進行分組分析，發現：對于母乳喂養≥12個月的人群，尤其是≤40歲的經產婦，母乳喂養可以有效降低Luminal B型乳腺癌的發病風險(P<0.05)。

4.2 母乳喂養時間與TNBC的關系

Ma H[24]等研究發現，母乳喂養6個月或更長時間，可以降低20-44歲經產婦患TNBC的風險，相比從未母乳喂養患者來說降低了82%(OR=0.18,95% CI 0.07-0.46);其團隊還發現母乳喂養的時間延長一年可以降低31%的TNBC發病風險(OR=0.6995,95% CI 0.50-0.96)。Fortner RT[7]等通過一項前瞻性研究，發現無論母乳喂養時間長短，都僅降低TNBC的發病率，而與其他亞型乳腺癌無關；當研究僅限于經產婦時，發現母乳喂養與激素受體陽性乳腺癌發病率的增加有一定的關系。多項研究證實，女性產次的增加會導致其患TNBC的風險顯著增加，但母乳喂養可以顯著增降低這種由產次帶來的風險[16,25]。

Romieu I[26]等在探究不同乳腺癌亞型病因差異中，發現母乳喂養前6個月可以降低激素受體陽性乳腺癌的發病率，當母乳喂養超過12個月可以同時降低TNBC及激素受體陽性乳腺癌的發病率。Li[27]等通過研究生殖因素與乳腺癌分子亞型之間的關系，發現缺乏母乳喂養會導致女性患激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌的風險增加。研究發現相對于從未母乳喂養過的經產婦和未產婦，母乳喂養與激素受體陽性乳腺癌發生無關(HR=0.99,95% CI 0.94-1.05)，而可以降低激素受體陰性乳腺癌和TNBC的發病風險(HR=0.83,95% CI 0.75-0.92)[7]。

4.3 母乳喂養與HER-2過表達型乳腺癌的關系

Rojas-Lina E[28]等選取了拉丁美洲部分地區的乳腺癌患者來評估與生殖因素相關的乳腺癌分子亞型以及婦女內源性雌激素積累暴露指數的相關性，研究按照年齡和居住地進行對照，發現延長母乳喂養時間還可以降低HER-2過表達亞型乳腺癌的發病率。有研究報道：缺乏母乳喂養使得乳腺組織中FOXA1基因高表達，進而發生基因甲基化導致HER-2過表達型乳腺癌的發生，而母乳喂養則可以避免這種基因甲基化帶來的影響(P=0.11)[29]。

5 小結與展望

母乳喂養作為易于改變的乳腺癌發病影響因素，可調節母親體內激素水平以及激素代謝情況，與乳腺癌發生發展的病理生理學機制有關，且對降低乳腺癌的發病率起到至關重要的作用。未來可根據母乳喂養方式的種類建立不同的乳腺癌發病風險的分級模式，從而個體化制訂乳腺癌篩查方案。建議更多女性產后進行母乳喂養并延長母乳喂養時間，這將有助于降低乳腺癌的發病率。