超聲評估癌癥患者PICC相關性血栓的研究進展

蔡苗苗，徐佳怡，呂 璇，水麗敏，陳麗波*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 超聲醫學科，吉林 長春130033;2.吉林大學公共衛生學院 放射醫學2018級)

臨床常采用經外周置入中心靜脈導管(PICC)建立靜脈通路，作為一種長期靜脈化療導管在癌癥患者中得到廣泛應用，避免了反復穿刺帶來的痛苦，病人在接受治療時的耐受性提高。PICC多采用seldinger穿刺法，由導絲將靜脈導管經外周靜脈引入上腔靜脈或鎖骨下靜脈。研究發現置管患者極易發生導管相關性血栓(CRT)，這不僅會縮短導管使用時間，增加非計劃拔管率，嚴重者可致肺栓塞的發生，是臨床不容忽視的最常見的非感染性并發癥[1-4]。CRT是由于導管在外周靜脈內走行、肢體活動、導管尖端移位直接引起血管內膜機械損傷以及患者自身疾病狀態等多種因素作用，使所在的血管內壁或導管附壁形成血凝塊，屬于靜脈血栓栓塞癥的一種特殊類型[5-6]。多普勒超聲檢查可以準確評估CRT的有無及進展，為患者的后續治療提供指導意義。

1 癌癥患者PICC相關性血栓的分類及臨床特點

1.1 導管相關性血栓的分類

PICC常引起上肢靜脈血栓形成，根據累及靜脈的范圍分為淺靜脈血栓(SVT)和深靜脈血栓(DVT)。根據超聲發現血栓形成的具體位置可將導管相關性血栓分為3種：(1)血管附壁血栓，即附著在目標靜脈壁上的血栓；(2)導管周圍鞘，即僅黏附在導管表面的血栓；(3)混合性血栓，即帶有導管黏附袖狀血栓的靜脈壁血栓[7-8]。根據有無臨床表現可將CRT分為有癥狀血栓及無癥狀血栓，無癥狀血栓可被視為PICC置管后的應激結果。值得注意的是導管相關性血栓可發生在單條或多條靜脈內，最常受累的是鎖骨下靜脈[9]。

1.2 導管相關性血栓的臨床特點

一項前瞻性研究[10]發現使用PICC而不是CVC的深靜脈血栓發生率更高，這可能與上肢靜脈相對于頸內靜脈、鎖骨下靜脈管徑較小有關。近期有研究發現PICC會使D-二聚體增高，導致并發下肢深靜脈血栓的風險增加4倍[11]。以往關于PICC相關性血栓發病機制的研究多從Virchow三要素進行分析。目前認為CRT是由多種因素和途徑引起的，包括血栓形成的外源性和內源性途徑。導管作為血管內異物，直接激活XII因子，由XIIa因子引發血栓被認為是血栓形成的外源性途徑。由于血管壁損傷和化療藥物引起的血管內皮損傷，暴露的血小板組織因子和VIIa因子形成復合物，激活凝血系統并最終導致血栓形成，這是參與PICC相關上肢靜脈血栓的內源性通路。

Itkin[12]等進行的一項臨床試驗表明超過75%的置管病人通過超聲檢查發現血栓，臨床上大多數CRT是無癥狀的。Chen[13]等研究發現CRT在肺癌患者中的發生率為7.35%，由于此研究只評估了癥狀性CRT，因此可能低估了其在肺癌患者中的實際發生率。及時發現無癥狀血栓并采取積極治療有著更加重要的臨床意義，一項基于多普勒超聲檢查的前瞻性研究表明在PICC置入后每周定期進行多普勒篩查可以減少癥狀性血栓的發生[14]。

2 癌癥患者CRT形成的危險因素

2.1 患者相關因素

癌癥患者由于疾病進展可導致血液處于高凝狀態，導管相關性血栓往往是多個危險因素疊加的結果。研究表明年齡>60歲、BMI>25 kg/m2、糖尿病和使用氟尿嘧啶或依托泊苷化療的晚期癌癥患者是CRT的獨立危險因素，非O血型、甘油三酯水平高與血栓形成顯著相關[9，15-16]。與之前研究結果不同的是有學者發現BMI>25 kg/m2會影響血栓發生率，但不是獨立危險因素[17]。Haddad[18]等進行的病例對照研究證明非O血型不是導管相關性血栓形成的危險因素，所以血型與CRT的關系有待進一步研究。一項縱向觀察性研究發現[19]采用ECOG 系統評價體力狀態(PS)，評分越高的患者體內平衡越差，越容易并發靜脈血栓。

2.2 導管相關因素

導管直徑是血栓形成的危險因素，研究證明[17，20]導管外徑與靜脈內徑比值>45% 的患者發生CRT的可能性要高13倍。因此在置管前對目標靜脈進行超聲評估可有效降低置管后血栓發生率。因導管位置不當會增加血栓形成風險，置管后需常規拍胸片確定導管尖端位置。研究表明[5]導管尖端位于上腔靜脈中下1/3或腔靜脈與右心房交界處是最佳位置，尖端位于SVC的上1/3在可接受范圍。若出現導管尖端錯位則需重新定位。PICC作為一種在實施過程中存在風險的介入性手術，必須正確使用肝素和氯化鈉溶液進行沖封管維護。

2.3 操作相關因素

Laursen[21]等人的薈萃分析證實了與“盲法”穿刺相比，超聲實時引導下的靜脈穿刺血栓發生率更低。研究者對發生導管相關性血栓的癌癥患者進行分析發現置管靜脈的選擇與血栓形成有關，靜脈深度大于1.07 cm或小于0.57 cm時血栓發生率較高。因貴要靜脈管徑粗、靜脈瓣少，是PICC置入的首選靜脈，其次是肱靜脈[22-24]。Bonizzoli[10]等的研究結果支持這一觀點，并且進一步發現多數血栓事件發生在插入后的第二周，左側貴要靜脈血栓的發生率明顯高于右側。由專業人員進行PICC操作可降低血栓發生的風險，延長導管留置時間。建議操作者應具有2 年以上的靜脈通路經驗和在靜脈穿刺中心護理方面的能力，通過觀察、協助手術后至少連續三次成功置入導管[25]。

3 超聲在導管相關性靜脈血栓評價中的應用進展

3.1 超聲對CRT的診斷價值

超聲檢查不僅能及時快速發現血栓，還能評價PICC管位置及走行情況，監測治療效果。首選加壓超聲聯合彩色多普勒于置管處沿靜脈走行追蹤至近心端，正常置管后可見導管在血管內呈現出規整的平行線樣高回聲，切面呈套環征。PICC相關性上肢靜脈血栓的診斷標準為:①管腔內可見實性回聲，靜脈管腔不能被探頭壓癟；②血管頻譜異常，隨呼吸運動無變化或擠壓肢體遠側血流不增加；③血栓慢性期管腔內出現強回聲纖維條索,管壁增厚,管徑變窄。對于難以做出準確診斷的微小血栓，可對比檢查雙側上肢靜脈血流頻譜變化情況。

結合超聲圖像表現，將導管相關性血栓栓塞程度分為5級[26-27]:Ⅰ級:狹窄的血管橫斷面在1%-30%之間，以孤立型小團塊低回聲為主；Ⅱ級:血管橫斷面狹窄31%-50%，在靜脈腔內可見單處或多處血栓形成，彩色多普勒示血流較通暢；Ⅲ級:血管橫截面積狹窄51%-70%，CDFI示血流中存在渦流；Ⅳ級:血管橫斷面狹窄71%-99%，靜脈內可見大片狀血栓融合，僅見部分血流信號；Ⅴ級：靜脈閉塞，無血流信號通過。通過對接受PICC置管的腫瘤患者進行研究發現在導管相關性血栓中以Ⅰ、Ⅱ級為主，占88.89%[28]。等級越高，靜脈栓塞程度越嚴重，所以超聲監測實現CRT的早期診斷尤為重要。

3.2 超聲新技術

對于臨床懷疑PICC相關性血栓但常規超聲不能確診的患者可進一步行超聲造影(CEUS)檢查。CEUS是一項新型無創性微循環血管造影技術，無須擔憂因按壓力度不當致栓子發生脫落的風險。CEUS依據管腔內出現造影劑充盈缺損(伴或不伴微泡流動速度減慢)的灌注特征可明確血栓形成的部位。PICC導管與外周靜脈同步造影對發現管周血栓有極大優勢，若導管周邊存在充盈缺損，而管腔內造影劑信號逐步增強且靜脈內微泡流動迅速，則可準確診斷為附管血栓[29]。除此之外，CEUS在各種血管疾病的介入療效評估中獲得了理想效果。

由于D-二聚體檢測的特異性較低，人們廣泛尋找靜脈血栓栓塞的替代或附加生物標志物。Knut[30]等研究發現，血栓形成患者和健康人血漿中幾種促炎介質的水平有顯著差異：MMP-8(基質金屬蛋白酶-8)、HGF(肝細胞生長因子)、P-選擇素和VCAM-1(血管細胞黏附分子-1)。雖然已經開發了許多生物標志物，但可溶性P-選擇素具有更高的特異性，可作為靜脈血栓分子成像的靶點。

活體器官聲學特性差異較小，超聲圖像質量受到對比度差的限制，超聲微泡(MBs)造影劑的開發和使用極大地彌補了這一不足。靶向超聲微泡系統可以反映病變組織在分子基礎方面的變化，其在血栓診斷與治療方面的應用成為當代研究的熱點。Alina[31]等發現一種新型用于靜脈血栓超聲分子成像的功能化載體褐藻糖膠MBs。與陰離子羧甲基化右旋糖酐MBs相比，褐藻糖膠MBs在靜脈切應力下與人活化血小板表達的P-選擇素特異性結合，能夠靶向血栓。此外，研究者首次觀察到定位于血栓中的褐藻糖膠MBs可被破壞性脈沖破壞，這表明抗栓或纖溶藥物可以被摻入褐藻糖膠MBs中，這些超聲破裂的靶向MBs可以在血栓部位局部輸送藥物，在提高溶栓效率的同時減少出血并發癥，是一種新的有前途的治療系統[32]。

目前，國際上有學者首次將雙配體修飾的納米粒子(nanoparticles，NPs)用于血栓雙模式分子成像，利用多巴胺包埋兩個同時結合活化血小板上整合素αⅡbβ3和P-選擇素的多肽，以增強納米顆粒對血栓的靶向性。不僅在高血流切應力下有利于NPs與血栓的特異性和穩定性結合以實現血栓的早期診斷，而且在血栓形成的中晚期，由于P-選擇素的持續高表達和血小板滾動速度的降低更有利于NPs與血栓的結合[33]。另一方面，這些納米粒子具有同時包裹溶栓藥物的潛力，為診療一體化提供了一種新的方法。

4 問題與展望

PICC的臨床應用在接受化療的癌癥人群中越來越受歡迎，但是不同研究報告的 PICC 相關靜脈血栓的發生率存在顯著差異，這可能與缺乏高質量的前瞻性隨機研究和樣本量較小有關。癌癥患者置管后靜脈血栓的發生率是否與惡性腫瘤的種類、部位、分期等因素有關的研究甚少，未來可增加樣本量進一步深入研究。對于存在非常嚴重的肢體癥狀，不能耐受探頭按壓或者存在血管畸形的患者，推薦使用CEUS檢查。超聲造影不僅可以診斷PICC置管術后管周及管內血栓情況，還可以顯示側支血管形成情況，但無法判斷側支血管是否為新生血管。隨著分子影像學的發展，靶向超聲微泡不僅在血栓的早期診斷中發揮著獨特優勢，而且提供了一種新的治療途徑。未來應通過改進微泡化學組成及性能以延長微泡在靶器官中停留的時間，從而提髙其在溶栓治療窗上的操作時間。