移植細胞可長期存活并形成新神經連接“全球新”腦卒中誘導多能干細胞管線預計今年申報中美IND

誘導多能干細胞具有近乎無限自我更新和分化能力，且不會涉及胚胎倫理問題。自2006年重編程技術出現(xiàn)以來，誘導多能干細胞就掀起一股研究和產業(yè)熱潮，最近在臨床上更是好消息不斷，日益成為細胞治療領域的重要創(chuàng)新方向。

以誘導多能干細胞為關鍵詞，在CB Insights查詢，近5年來，該領域共發(fā)生47起融資事件，申請122件專利，出現(xiàn)4192條相關新聞。

不久前，國內較早成立的一家誘導多能干細胞創(chuàng)業(yè)公司霍德生物完成了由高瓴創(chuàng)投領投的數(shù)億元B輪融資，此前該公司已相繼完成4輪融資。這是一家成立近5年的公司，擁有多項專利技術，正在開發(fā)創(chuàng)新性的誘導多能干細胞治療產品。

霍德生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官范靖博士

“我們在誘導多能干細胞治療產品的CMC開發(fā)和臨床前研究上有非常好的積累。目前霍德生物正在進入快速發(fā)展期，很高興看到許多優(yōu)秀的產業(yè)人才加入霍德，一起加速為患者開發(fā)更多具有重大價值的臨床產品。”霍德生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官范靖說。

范靖曾在約翰霍普金斯大學從事神經科學博士后研究，她本人擁有17年神經疾病模型和神經疾病機制的研究經驗以及近10年的誘導多能干細胞和定向分化研究及產業(yè)經驗。2016年，范靖與Dawson lab研究伙伴在科學轉化醫(yī)學雜志上發(fā)表了創(chuàng)新的多能干細胞神經分化方法及疾病模型研究。在已公開的研究成果基礎上，范靖回國落地公司并進行進一步的產業(yè)研發(fā)。

談及公司的核心競爭力，范靖告訴生輝，霍德生物的優(yōu)勢在于擁有誘導多能干細胞及定向分化非常好的底層技術和多項可自由實施的核心專利，已實現(xiàn)了從GMP細胞庫構建、細胞規(guī)模化生產工藝、質量體系、非臨床研究、合規(guī)性等多項誘導多能干細胞產品開發(fā)的平臺化實力的閉環(huán)。

獨創(chuàng)mRNA+小分子重編程技術，已開啟全球化專利布局

范靖在其博士及博士后期間的研究是圍繞中風及神經退行性疾病，包括基于多能干細胞的神經定向分化工作。

“2016年前后，在JHU Ted Dawson實驗室所進行的中風動物移植實驗中，我們就觀察到通過我們特有的RONA方法從多能干細胞分化得到的神經元可以整合到小鼠腦部神經環(huán)路中，并幫助小鼠的癥狀得以改善。通過體內外細胞組成、功能與成人皮層數(shù)據(jù)庫對比，我們制備的前腦神經細胞是最接近體內真實前腦組織的細胞群體，真正有可能實現(xiàn)細胞替代治療。”范靖說。

彼時，國際上很多基于誘導多能干細胞進行藥物篩選以及治療性藥物開發(fā)的公司也開始紛紛成立。“當時，我認為誘導多能干細胞重編程和神經定向分化技術已比較成熟，我覺得如果能建立產業(yè)化誘導多能干細胞平臺并開發(fā)臨床產品，對社會的意義和對患者的價值會非常大，于是萌生了創(chuàng)業(yè)轉化的想法。”

2017年初，范靖正式回國創(chuàng)業(yè)，首要方向選擇了神經系統(tǒng)疾病。成立之初，主要用天使輪資金搭建了GMP細胞研發(fā)平臺和進行了產業(yè)化研發(fā)，一些公司重要的發(fā)明專利都是在早期建立的，目前已經獲得中國授權和PCT進入海外國家及地區(qū)。該公司早期業(yè)務包括基于誘導多能干細胞疾病模型和類腦器官的產品和CRO服務等，在獲得A輪資金后正式開始進行細胞藥物的CMC研發(fā)。

技術平臺

隨著公司的快速發(fā)展，目前公司的主要業(yè)務重點聚焦于自主開發(fā)多種細胞治療產品的管線上，但也通過專利授權和合作開發(fā)加速一些管線的開發(fā)。范靖指出，獲得B輪融資后，在既有的神經疾病治療方向上進行平臺化的拓展，引進了不同領域的產業(yè)人才，也是希望充分利用現(xiàn)有誘導多能干細胞技術平臺、專利和團隊，為更多難治性疾病提供安全、有效和可負擔的治療。

根據(jù)專利查詢，該公司的成體細胞重編程方法為mRNA+小分子組合的誘導多能干細胞重編程方法。范靖指出，這種重編程方法不會整合基因組，而且mRNA降解速率更快，不用擔心殘留，能夠顯著提高人體細胞重編程的安全性。

建立誘導多能干細胞庫后，技術團隊利用專有的定向分化技術誘導工作庫細胞分化成為目標神經細胞類型。據(jù)范靖介紹，霍德生物現(xiàn)在采用的是2.0版RONA神經分化方法，由2016年公開發(fā)表的1.0方法基礎上發(fā)展而來，即通過促進神經分化和成熟的小分子篩選而得到的專利方法。

據(jù)悉，這種分化方法可以把神經細胞的分化和成熟時間縮短到大約7天～14天，而此前的分化方式需要在神經祖細胞 (NPC) 分化大約30天才能出現(xiàn)相對成熟的電生理現(xiàn)象。

“我們擁有從誘導多能干細胞定向分化為多種神經細胞的領先的平臺性技術，在細胞純度、功能性、成熟度、長期存活率等方面具有明顯的優(yōu)勢。”范靖總結道。

基于分化技術中的特殊物理純化步驟，該公司目前在研的其他非神經類產品，也能達到更高純度和分化完全度。

移植細胞可長期存活并形成新的神經連接，“全球新”腦卒中管線預計今年申報中美IND

官網顯示，霍德生物針對腦卒中、顱腦損傷、漸凍癥、帕金森病等神經疾病已搭建了8條在研的通用型細胞療法管線，其中腦卒中管線進展最快。

腦卒中，即腦中風，是一種由于腦部血管突然發(fā)生破裂或因血管堵塞造成大腦缺血、缺氧的急性腦血管疾病，可分為出血性和缺血性兩大類。此類疾病具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點。根據(jù)Lancet Neurol的數(shù)據(jù)，2019年，全球新發(fā)腦卒中1220萬例，有1億腦卒中患者，其中655萬人因腦卒中死亡，腦卒中成為了全球第二大死因。

急性缺血性卒中所有卒中的60%～80%，對于急性缺血性卒中而言，藥物溶栓治療是目前公認最有效的救治方法，常用的溶栓藥物包括阿替普酶、普佑克等。但有嚴格的時間窗要求（3小時～6小時），通常靜脈溶栓限定在4.5小時內，動脈溶栓可以適當延長；發(fā)病15天以內，可以服用一些神經保護類藥物，比如依達拉奉、恩必普，這些藥物可以減緩損傷和部分恢復功能；發(fā)病6個月內，通常采用運動復健的方式促進大腦的自我恢復。

“6個月之后，也就是偏癱穩(wěn)定期，在這一時期，不管是藥物還是運動復健幾乎沒可能明顯改善臨床癥狀。而這正是細胞替代療法發(fā)揮作用的時期。”范靖說。

范靖告訴生輝，霍德生物第一個hNPC01腦卒中管線將在今年進行中美IND申報，預計2023年進入臨床，可能在全球同類產品中進展最快。

目前，霍德生物已經完成hNPC01的藥學研究，臨床前24只猴子的藥效實驗，以及主要的安評實驗。臨床前數(shù)據(jù)顯示，即使只使用一個月的免疫抑制劑，在移植重度偏癱猴子模型六個月后，hNPC01細胞在顱內仍能很好存活，并轉化成大腦神經元；行為學結果顯示，給藥組猴子的多項指標均較對照組猴子有更好的改善，且有明顯的劑量效應。目前所移植的免疫缺陷鼠也沒有成瘤性和安全性問題。

按現(xiàn)有工藝，該公司首個產品的一批次小試產量按腦卒中的臨床劑量計算在300人份左右；以帕金森治療來說，則是2000人～3000人份左右。范靖告訴生輝，正在進行的全封閉自動化工藝開發(fā)將進一步提高產量和穩(wěn)定性，在保證質量控制的基礎上確定商業(yè)生產規(guī)模。

此外，該公司正在開發(fā)的誘導多能干細胞的眼科細胞產品和其他產品也在快速推進，并且由于公司的專利和誘導多能干細胞株可以境外授權和使用，這些產品的商業(yè)前景并不僅限于國內。

“誘導多能干細胞行業(yè)正處于蓬勃發(fā)展期”

2006年，日本京都大學山中伸彌團隊在《細胞》上率先報道了誘導多能干細胞的研究。五年后，這項技術獲得了2012年的諾貝爾生理學醫(yī)學獎，同時也在醫(yī)學領域掀起了一場革命，對發(fā)育生物學發(fā)展產生了深遠的影響。

“誘導多能干細胞是非常適合體外制備人的細胞和組織的種子細胞，它可以被多輪基因編輯并通過單細胞克隆挑選獲得工程化的穩(wěn)定細胞系，穩(wěn)定傳代和批量制備均一、一致的功能細胞產品并進行凍存和完善的質控。這些優(yōu)勢將有可能解決目前細胞治療產品的痛點。毋庸置疑，這是一個欣欣向榮的領域，發(fā)展?jié)摿薮蟆！狈毒笇φT導多能干細胞領域的發(fā)展信心滿滿。

據(jù)悉，截止目前，誘導多能干細胞能分化的人體細胞已經達到了20種～30種，包括神經細胞、心肌細胞、免疫細胞、胰島β細胞、皮膚細胞、精子、卵子等，且很多已經達到產業(yè)化水平。

“這種分化的細胞在臨床細胞和組織移植替代上將發(fā)揮重要的作用。不過，需要認識到誘導多能干細胞技術出現(xiàn)的時間還是比較晚，以及定向分化技術的逐步成熟和新型技術的產業(yè)化需要比較長的時間。目前，該行業(yè)只能說上下游剛剛發(fā)展起來，在做好扎實的CMC和臨床前評價基礎上，還需按照監(jiān)管的指導原則，在臨床探索中繼續(xù)不斷的理解和完善這些產品。”范靖指出。

目前，最早一批誘導多能干細胞公司主要集中在美日國家，F(xiàn)ate、BlueRock、Vertex等已陸續(xù)將誘導多能干細胞衍生的細胞療法推進臨床階段，已有的臨床數(shù)據(jù)初步證明了誘導多能干細胞衍生細胞產品的安全性和有效性。2021年8月，F(xiàn)ate Therapeutics完成了首個iPSCCAR-T細胞療法的首例患者給藥。此前，該公司還拿到了FDA批準的第一個由誘導多能干細胞通用型CAR-T細胞療法的IND。