疏肝瀉熱中藥處方滴丸成型工藝研究

楊薪潔，胡娟

（1.云南大學，云南昆明 650500；2.云南經濟管理學院，云南昆明 650106）

疏肝瀉熱處方可治療脅肋脹痛、肝胃熱、舌苔白滑、食欲不振、口苦善嘔、心境抑郁、易怒善哭、頭暈目眩、月經不調等癥狀。近年來研究者對此類證候進行了大量的臨床及實驗研究，奠定了治療上述癥狀的良好根基[1-3]。本文就一疏肝瀉熱處方滴丸成型工藝展開研究。

柴胡疏肝散、逍遙丸的治療癥狀與疏肝瀉熱處方的治療癥狀相似，也能夠用來治療肝氣不暢引起的月經失調，頭暈腦脹以及食欲下降等病癥，但有顯效較慢，需大劑量服用，且穩定性不高的缺點，隨著滴丸劑的研制，它和以往的劑型相比，只需服用小劑量便可獲得很好的療效，且起效迅速[4-5]，因此，本研究以現代中藥學及藥劑學為基本理論，通過正交實驗優選疏肝瀉熱處方滴丸制備工藝，不但降低了服用劑量，還增加了穩定性及可靠性，患者亦能更好地接受。

一、材料和儀器

（一）材料

中藥材柴胡、生白芍、枳殼、郁金、烏賊骨、浙貝母、黃連、吳茱萸、煅瓦楞子、丹皮、當歸、青皮、甘草，輔料為二甲基硅油（天津市大茂化學試劑廠）、PEG4000（海安石化）。

（二）儀器

DWJ-A-1型滴丸機（長沙市宏精機械設備有限公司）、YPD-200C型硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）、YP10001-型電子天平（上海光正醫療儀器有限公司）、HHS型-水浴鍋（上海博訊醫療生物儀股份有限公司）。

二、方法與結果

（一）滴丸成型工藝優化

1.疏肝瀉熱處方中藥浸膏的制備

柴胡、生白芍、枳殼、郁金、烏賊骨、浙貝母、黃連、吳茱萸、煅瓦楞子、丹皮、當歸、青皮、甘草，將此疏肝瀉熱處方中藥加水煎煮3次，每次1h，三次加水量均為3倍，合并濾液，加熱濃縮，制得浸膏，備用。

2.基質選擇

疏肝瀉熱滴丸浸膏以水溶性成分為主，為提高藥物溶解度以及生物利用度，首選具備水溶性的基質。現今，普遍使用的水溶性基質為聚乙二醇（PEG）、硬脂酸鈉以及甘油等。滴丸中普遍使用PEG，它具有較低的熔點，易和藥物熔融后產生分散體，讓藥物能夠很好地熔融、滴制以及成型，能夠得到較好的滴丸質量，有利于藥物有效成分的溶出[6]。經預試驗，本實驗選用PEG4000作為基質。

3.冷凝劑的選擇

二甲基硅油、液體石蠟、植物油和水是制備滴丸時常選用的冷凝劑[7-8]，選擇冷凝劑由基質的物理性質決定。二甲基硅油、液體石蠟是水溶性的基質普遍選用的冷凝劑。經過預試，二者均可用作本制劑的冷凝劑，但由于甲基硅油表面張力低，有助于滴丸成形，又有粘度較大能改善滴丸圓整度的優點，本實驗以二甲基硅油為冷凝劑。

4.藥物與基質配比的篩選

考察藥物與基質配比為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5時對滴丸制備的影響[9]，其他條件固定，即選PEG4000作為基質，將其與藥物充分混合后，在75℃條件下，滴距取6cm，選擇二甲基硅油作為冷凝劑，冷凝劑溫度為5℃，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。將滴丸的硬度（手按）、圓整度、拖尾以及黏連程度等因素作為指標，通過5分評分制進行評價，分數越高綜合指標越好。具體見表1。實驗結果表明，藥物和基質比例為1∶5時藥物與基質具有更好的融合度，并且粘連度適宜，易于滴制，成型較好。

表1 藥物與基質的配比結果

5.藥液溫度的選擇

選擇藥物與基質（PEG4000）配比為1∶5，將其溫度設置為60℃、70℃、80℃、90℃，冷凝劑為二甲基硅油，冷凝劑溫度5℃，滴距取6cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。以外形圓整度、拖尾、粘連為評價指標，用1至5級來評價，分數越高綜合指標越好，結果見表2。

表2 藥液溫度對滴丸成型的影響

由實驗結果可知，藥液溫度越低，黏度越高，滴速越慢，滴丸成型性也會越差。藥液的溫度越高，其黏度就越小，在冷凝劑中不容易充分冷卻，圓整度差，滴丸的重量也較小。當藥液溫度為70℃～80℃時，成丸效果較好。

6.冷凝劑溫度的選擇

冷凝劑二甲基硅油的溫度分別選用2℃、7℃、10℃、15℃，藥物與基質（PEG4000）配比為1∶5，藥液溫度75℃，滴距6cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50cm。進行實驗及數據分析，成型情況的得分由好到差依次評分為5到1分，分數越高成型性越好，分析結果見表3。

表3 冷凝劑溫度的影響

表3顯示，冷凝溫度在7℃左右時，通過冷卻藥丸具有較好的成型性。

7.成型工藝正交實驗優選

分別取疏肝瀉熱處方浸膏適量，藥物與基質（PEG4000）配比為1∶5，共9份，精密稱量，以丸重差異、硬度與外觀質量為指標，選擇藥液溫度(A)、冷凝劑溫度（B）、滴距（C）為考察因素，選用L9（34）正交表，見表4，作3因素3水平試驗篩選，結果見表5～6。其中重量與硬度的得分是根據正交實驗結果得出的方差進行估值（評分標準為：丸重標準差大于0.03，分數≤2分；丸重標準差在0.01到0.03之間，2分＜分數≤3分；丸重標準差小于0.01，3分＜分數≤4分，即分數越高表明丸重的標準差越小。硬度標準差大于2的，分數≤2分；硬度標準差在1到2之間，2分＜分數≤3分；硬度標準差小于1的，3分＜分數≤4分，即分數越高表明滴丸硬度的標準差越小）。

表4 因素水平表

表5 正交試驗設計與結果

表6 正交實驗方差分析表

正交試驗結果表明：各因素對滴丸成型的影響力大小依次為藥液溫度＞冷凝劑溫度＞滴距，結合單因素結果對滴丸成型的影響分析，滴丸成型的最佳工藝是A3B2C1（處方8）。最終確定最優工藝為：藥物與基質（PEG4000）配比為1∶5、藥液以及冷凝劑溫度分別為80℃和7℃，滴距為5cm，滴速為20～25滴/min，冷凝劑高度為50 cm。

（二）驗證試驗

按上述最優工藝制備3批疏肝泄熱處方滴丸，滴制完畢收集滴丸，并用濾紙吸除冷凝劑即得滴丸。結果見表7。

表7 驗證實驗結果

由實驗結果可知，按上述最優工藝制備的3批滴丸，外觀與平均丸重差異等符合要求，表明該工藝條件穩定可靠。

三、討論

滴丸的制備與藥液的溫度、滴速、滴距以及冷凝溫度等諸多因素有關。在優選制備工藝時，選擇任一單一指標考察均有一定局限性。因此，本研究在進行單因素實驗時，以滴丸外觀質量的多個方面進行考察，如圓整度、硬度、拖尾性、黏連性等，接著設計正交實驗，增加重量標準差和硬度標準差這兩個評價指標，驗證實驗時，論證滴丸重量的變異系數，使評價標準更全面、客觀、可靠。

浸膏與基質混合時，須不斷地攪拌且置于水浴使藥物與基質充分混勻，以保證滴丸表面光滑無結節。一定范圍內，若藥液溫度較高，藥液黏滯性較低流動性較好，成型性較好，但亦不能過高，否則會致藥液焦糊且藥液滴出后易成線狀。若藥液溫度過低，則藥液黏滯性較高易拖尾。冷凝劑溫度及滴距等也在一定程度上影響滴丸的質量，如冷凝劑溫度較高易產生粘連，一定范圍內冷凝劑溫度較低有利于成型，但過低使冷凝速度過快，又易使滴丸產生空洞。本實驗通過單因素考察分析和正交試驗設計探討了疏肝泄熱處方滴丸的最佳成型工藝，并對制得滴丸進行質量評價，滴丸的外觀質量好，丸重變異系數較小、符合要求，此制備工藝簡單穩定可行，可進一步考察其藥理性質，以期為肝病相關適應癥提供藥物研究依據。