甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶對甲亢患者甲狀腺功能及肝功能指標(biāo)的影響

徐晨曦

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院綜合內(nèi)科，天津 301900）

甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism）簡稱甲亢，是由于甲狀腺激素合成過多而引起的內(nèi)分泌疾病，多伴有機(jī)體代謝亢進(jìn)及交感神經(jīng)興奮等特點(diǎn)[1，2]，其病因尚不明確。目前，該病多以藥物治療為主，甲巰咪唑（methimazole，MMI）與丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）均是當(dāng)前常用的抗甲狀腺藥物，其療效可靠，藥效機(jī)制相似[3，4]，但最終效果有所差異。此外，以上藥物的毒副作用尚存在一定爭議，部分患者在服用MMI 或PTU 后可出現(xiàn)一定的肝損傷情況，但關(guān)于其肝臟毒性的研究仍未有定論[5]。本研究結(jié)合2020 年3 月-2021 年3 月收治的84 例甲亢患者臨床資料，分析MMI 與PTU 對甲亢患者甲狀腺功能及肝功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月-2021 年3 月天津薊州區(qū)人民醫(yī)院收治的84 例甲亢患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為甲巰咪唑組與丙硫氧嘧啶組，各42 例。甲巰咪唑組男17 例，女25 例；年齡25～59 歲，平均年齡（42.35±3.86）歲；病程5 個(gè)月～3 年，平均病程（1.65±0.75）年。丙硫氧嘧啶組男19 例，女23 例；年齡24～59 歲，平均年齡（42.52±3.79）歲；病程6 個(gè)月～3 年，平均病程（1.57±0.80）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可行。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016 年美國甲狀腺學(xué)會(huì)制定的甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②治療前肝功能正常；③無藥物禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎及肝功不全者；②妊娠及哺乳期女性；③惡性腫瘤者；④已接受相關(guān)治療者。

1.3 方法

1.3.1 甲巰咪唑組 給予甲巰咪唑片[默克制藥（江蘇）有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171078，規(guī)格：10 mg/片]口服治療，初始劑量30 mg/d，后續(xù)依病情輕重進(jìn)行調(diào)整，最大劑量60 mg/d，分次口服，指標(biāo)正常后減量至5～10 mg/d，療程3 個(gè)月。

1.3.2 丙硫氧嘧啶組 采用丙硫氧嘧啶片（精華制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020795，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，初始劑量300 mg/d，視病情輕重調(diào)整在150～400 mg/d，分次口服，最大劑量600 mg/d，指標(biāo)正常后減量至50～100 mg/d，療程3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組甲狀腺功能指標(biāo)[促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（FT3）、四碘甲腺原氨酸（FT4）]、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）]、肝功能受損情況、治療期間的不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、皮疹、惡心嘔吐）。肝功能受損情況[7]：①亞臨床肝損傷：無肝炎、黃疸表現(xiàn)，ALT 上升2～3 倍；②輕度肝損傷：伴有不同程度的肝炎或黃疸表現(xiàn)，ALT 上升＞3 倍；③顯著肝損傷：伴有明顯的肝炎或黃疸表現(xiàn)，ALT＞200 U/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較 兩組FT3、FT4水平低于治療前，TSH 水平高于治療前，且甲巰咪唑組FT3、FT4水平低于丙硫氧嘧啶組，TSH 高于丙硫氧嘧啶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組TSH、FT3、FT4 水平比較（）

表1 兩組TSH、FT3、FT4 水平比較（）

注：*與治療前比較，P＜0.05

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 丙硫氧嘧啶組ALT、AST、GGT 水平高于治療前，且高于甲巰咪唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；甲巰咪唑組治療前后ALT、AST、GGT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組ALT、AST、GGT 水平比較（，U/L）

表2 兩組ALT、AST、GGT 水平比較（，U/L）

注：*與治療前比較，P＜0.05

2.3 兩組肝功能受損情況比較 甲巰咪唑組肝功能損傷率低于丙硫氧嘧啶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝功能受損情況比較[n（%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%)]

3 討論

甲亢是由于甲狀腺激素分泌過量而導(dǎo)致的代謝亢進(jìn)現(xiàn)象，目前仍以藥物治療為主，其中MMI 與PTU 均是一線治療藥物，其治療機(jī)制基本一致。二者均可有效抑制體內(nèi)甲狀腺過氧化氫酶（TPO）活性，阻止碘離子氧化為活性碘，進(jìn)而抑制絡(luò)氨酸的碘化與偶聯(lián)，中斷FT3、FT4的合成[8]。此外，MMI 具有一定的免疫抑制作用，可抑制B 淋巴細(xì)胞中抗體的合成，促進(jìn)抑制性T 細(xì)胞功能的恢復(fù)[9，10]。該藥起效快、代謝慢、維持時(shí)間長，多用于輕、中度甲亢疾病的治療。而PTU 則可阻止外周組織中T4變?yōu)門3，促進(jìn)血清中T3含量的快速降低[11，12]，多用于重癥甲亢及甲亢危象的治療。以上藥物均需長期服用，其療效有所差別，但毒副作用存在一定爭議[13]，其中以藥物肝損傷反應(yīng)最受關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FT3、FT4、TSH 水平均有所改善，且甲巰咪唑組優(yōu)于丙硫氧嘧啶組（P＜0.05），提示MMI 與PTU 均可有效改善甲狀腺功能，且MMI 療效更為顯著，這與既往報(bào)道[14-16]一致。分析原因認(rèn)為，MMI 半衰期及藥效持續(xù)時(shí)間均長于PTU，且MMI 在甲狀腺內(nèi)的藥物濃度高于PTU，因而療效更佳[17，18]。60%的PTU 在肝內(nèi)代謝，其在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有一定的肝毒性，可能與反應(yīng)代謝物及免疫介導(dǎo)的毒性作用有關(guān)，因此可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷；而MMI 多以膽汁淤積為主，其代謝物的75%～80%可經(jīng)尿液排出，肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相對較低。另有報(bào)道顯示[19]，口服MMI 較PTU 更易導(dǎo)致肝損傷。關(guān)于MMI 與PTU 對甲亢患者肝功能影響的結(jié)論尚未達(dá)成共識。本研究中丙硫氧嘧啶組治療后ALT、AST、GGT 明顯上升，且高于甲巰咪唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而甲巰咪唑組治療前后ALT、AST、GGT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)，甲巰咪唑組肝功能損傷率為4.76%，低于丙硫氧嘧啶組的19.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明PTU 引起的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)及肝受損程度大于MMI，這與符寶林等[20]的研究結(jié)果一致。目前關(guān)于此類藥物肝損傷的作用機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示MMI 與PTU 在治療期間的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較為相似。

綜上所述，甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶均可有效改善甲亢患者的甲狀腺功能，前者效果更佳，且肝損傷毒性更小，臨床需結(jié)合實(shí)際情況選擇用藥，同時(shí)加強(qiáng)患者肝功能的檢測。