血清缺氧誘導因子-1α、腎上腺髓質素前體、甘膽酸水平與老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能損傷進展的相關性

蔣和平, 王 勱, 吳國榮, 王麗東

(江蘇省常州市金壇區人民醫院 呼吸與危重癥醫學科, 江蘇 常州, 213200)

慢性阻塞性肺疾病急性發作期(AECOPD)發病率較高，研究[1]顯示其發病率可達2.74%以上。AECOPD的發生會損傷患者的肺功能，增加患者不良心肺結局風險，尤其是對免疫功能低下的老年患者，可加其重肺功能損害，對預后產生不利影響[2]。因此，探尋一種可以評估AECOPD患者肺功能損傷加重的有效方式尤為重要。血清指標檢測具有方便快捷的特點，或可為AECOPD患者的病情提供指導[3]。血清缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)與缺氧、缺血性疾病關系密切，且可對肺泡上皮細胞產生損傷[4]。腎上腺髓質素前體(pro-ADM)被證實參與肺部感染的發生發展，且可反映呼吸困難、肺部感染的嚴重程度[5]。甘膽酸(CG)作為一項可有效反映肝臟功能的指標，可誘導、加重炎癥反應，加重肺部損傷程度[6]。由此推測，血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平可能與AECOPD患者的病情、預后具有一定關系。目前，關于HIF-1α、pro-ADM、CG水平與老年AECOPD患者肺功能損傷加重的相關性研究較少。基于此，本研究分析血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平與老年AECOPD患者肺功能損傷加重的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年2月—2020年2月收治的91例老年AECOPD患者為研究對象。其中男56例，女35例; 年齡61～83歲，平均(71.88±5.60)歲; 體質量指數(BMI)18.05～24.89 kg/m2, 平均(21.14±1.71)kg/m2; 肺功能Gold分級[7]: 1級21例, 2級56 例, 3級14例。樣本量計算參考孫振球主編研究生教材《醫學統計學(第4版)》，率的估算與假設試驗公式如下:n=Z2α/2π(1-π)/δ2, 取Ⅰ類風險概率α=0.05, Ⅱ類風險概率β=0.10,Z2α/2=0.327 6, 產后母乳喂養成功率π取0.5(此時獲得樣本量最大，可以確保研究的準確性)，允許誤差(δ)0.03, 得總樣本量n=91例。

納入標準: ① 符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[8]中AECOPD診斷標準者; ② 年齡>60歲者; ③ 存在發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀者; ④ 初診AECOPD者; ⑤ 完成治療者; ⑥合并糖尿病且血糖得到控制患者; ⑦ 合并高血壓且血壓得到控制患者; ⑧ 近期(3個月內)未使用免疫抑制劑者。排除標準: ① 合并惡性腫瘤者; ② 合并心、腎等其他重要臟器功能不全者; ③ 合并內分泌、血液、免疫系統疾病中對肺功能造成影響的疾病患者; ④ 合并精神障礙無法配合研究者; ⑤ 出院后未進行家庭氧療者; ⑥ 藥物使用依從性差者。

本研究患者與家屬均知情且自愿簽署同意書。本研究經江蘇省常州市金壇區人民醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集方法: 比較基線資料，包括性別、年齡、BMI、肺功能Gold分級等。

1.2.2 血清學相關指標檢測方法: 入院時，采集3 mL空腹靜脈血, 1 000轉/min, 離心半徑10 cm, 離心10 min, 使用全自動生化分析儀，以免疫發光法測定血清HIF-1α水平，以雙抗體夾心法測定pro-ADM, 全自動生化法測定CG水平。

1.2.3 肺功能損傷加重評價方法: 治療后1 d, 評估患者肺損傷程度，隨訪1年評估肺損傷程度，統計患者治療后1年肺功能損傷程度，參照《關于臨床肺功能分級診斷標準的探討》[9], 將肺功能損傷程度較治療后1 d加重的患者納入肺功能損傷加重組，將肺功能損傷程度較治療后1 d減輕或不變的患者納入肺功能損傷未加重組。肺功能損傷程度: 肺功能輕度下降為第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%, 第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)≥80%; 中度下降為FEV1/FVC<70%, FEV1%≥30%～<80%; 重度下降為FEV1/FVC<70%, FEV1%<30%。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 肺功能損傷加重情況及基線資料比較

91例AECOPD患者中, 68例患者肺功能損傷未加重(肺功能損傷未加重組), 23例患者肺功能損傷加重(肺功能損傷加重組)，占比為25.27%(23/91)。比較2組性別、年齡、BMI、肺功能 Gold 分級、吸煙史及出院后急性發作次數、再入院次數，差異均無統計學意義(P>0.05); 肺功能損傷加重組血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平高于肺功能損傷未加重組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組基線資料和肺功能損傷加重情況比較

2.2 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析

2.2.1 二元Logistic回歸分析: 將血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平作為協變量，將AECOPD患者肺功能損傷加重情況作為因變量(1=肺功能損傷加重, 0=肺功能損傷未加重)，經二元Logistic回歸分析顯示，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達水平高可能是AECOPD患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析

2.2.2 多元回歸分析: 將血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平作為協變量，將AECOPD患者肺功能損傷加重情況作為因變量(1=肺功能損傷加重, 0=肺功能損傷未加重)，同時將其他基線資料(性別、年齡等)納入，校正其他基線資料帶來的影響，并構建多元回歸模型行多因素分析發現，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達水平高是AECOPD患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表3。

表3 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影響AECOPD患者肺功能損傷加重的多元回歸分析結果

2.3 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預測AECOPD患者肺功能損傷加重

血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預測AECOPD患者肺功能損傷加重風險的AUC分別為0.834、0.907、0.903。見表4、圖1。

圖1 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平預測AECOPD患者肺功能損傷加重的ROC曲線圖

表4 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對AECOPD患者肺功能損傷加重的預測效能

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病患者急性加重由于吸煙、熬夜等外界刺激引起的感染造成，處于急性發作期可能會造成肺功能損傷加重，增加患者病死風險[10]。目前, AECOPD患者預后情況不佳，治療后仍存在較多患者出現肺功能損傷加重，應分析AECOPD患者肺功能損傷加重的相關影響因素。

研究[11]表明, AECOPD患者預后情況不佳，發生預后不良的風險較高。本研究結果顯示, 91例AECOPD患者中, 23例患者肺功能損傷加重，占25.27%。由此可見，有必要分析對AECOPD患者肺功能損傷加重具有影響力的因子，并探索可有效預測肺功能損傷加重風險的指標。HIF-1α屬于低氧適應性因子，對缺血、缺氧進展具有促進作用，而慢性阻塞性肺疾病患者的病情也與缺血缺氧聯系密切[12]。研究[13]表明，當慢性阻塞性肺疾病患者病情加重時, HIF-1α水平明顯上升。AECOPD患者存在炎癥反應，病情嚴重患者缺血、缺氧情況加重，誘導和增加HIF-1α在血管內皮、支氣管上皮細胞和肺泡中的表達，從而引起血清HIF-1α水平的上調[14]。作為缺血、缺氧性疾病的相關指標, HIF-1α能誘導和維持機體的缺血、缺氧環境, HIF-1α水平的升高會造成平滑肌細胞痙攣，擴大肺泡上皮細胞損害，使AECOPD患者的肺通氣障礙加重，肺功能損傷惡化[15]。此外, HIF-1α水平上升所誘導的氧化應激性損傷，會造成患者出現多器官功能障礙，加重肺功能損傷[12]。研究[16]發現, pro-ADM與感染的進程具有緊密聯系。促炎因子隨AECOPD患者病情的加重而升高，誘導pro-ADM廣泛合成，并促進pro-ADM的表達，提高血清pro-ADM水平[17]。同時，病情更為嚴重的AECOPD患者可能肺部受到損害，同時由于缺血、缺氧引起多臟器損傷，肺、腎臟清除pro-ADM的能力有所降低，造成了血清pro-ADM水平的升高[18]。CG是常見的反映肝臟受損的指標，具有較高的靈敏度和特異度[19]。AECOPD病情嚴重時，可造成上皮細胞損害、血氧灌注量降低等，誘導機體內CG釋放，增加血清CG表達水平[20]。因此，本研究中肺功能損傷加重組患者血清CG水平更高。此外, CG水平的升高可能也會對AECOPD患者的病情產生負面影響。CG分泌增加會對肝膽細胞產生劇烈的刺激，損傷肝臟的解毒與代謝能力[21-22]。故血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達水平高可能與老年AECOPD患者肺功能相關。

本研究中，肺功能損傷加重組血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平高于肺功能損傷未加重組，初步提示上述血清因子可能參與了老年AECOPD肺功能損傷加重。為明確血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對AECOPD患者肺功能損傷加重的影響和預測價值，本研究初步對比了肺功能損傷加重組與肺功能損傷未加重組基線資料及血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平，并行二元Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結果顯示，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達水平高可影響老年AECOPD患者肺功能損傷加重情況，且經ROC曲線證實，血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平對老年AECOPD患者肺功能損傷加重風險的預測價值均較好。但本研究仍存在一定局限性，即AECOPD患者HIF-1α、pro-ADM、CG水平可能會受吸煙、感染等各種因素的影響而變化。

綜上所述，血清HIF-1α、pro-ADM、CG表達水平高可能與老年AECOPD患者肺功能相關，可增加肺功能損傷加重風險。早期檢測血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平可預測老年AECOPD患者肺功能損傷加重情況，通過針對性干預，可能有利于改善老年AECOPD患者預后。