兒童肺炎支原體肺炎與血脂水平的相關性研究

殷劍松, 徐 迪, 薛 菲, 王 晶, 薛 梅, 吉 萍, 萬 瑜

(南京醫科大學附屬常州第二人民醫院 兒科, 江蘇 常州, 213000)

肺炎支原體(MP)是兒童社區獲得性肺炎(CAP)的重要病原之一, 10%～40%的住院治療CAP患兒感染MP[1-2]。肺炎支原體肺炎(MPP)作為兒科常見的呼吸系統疾病之一，受到廣泛關注。MP感染可發生在任何季節，流行季節主要與地區及平均氣溫相關[3-4]。既往研究[5]顯示，在呼吸道癥狀陰性兒童中應用實時熒光定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術檢出MP陽性率為21.2%。CAP的致病機制復雜，除了MP對宿主產生的直接損傷外，其引起的機體免疫應答紊亂也是MP致病的主要因素[6]。脂肪組織作為重要的內分泌器官，能夠分泌多種炎癥因子、脂肪因子等細胞因子。研究[7]顯示甘油三酯(TG)水平升高所引發的慢性炎癥與腎衰竭或心臟病等繼發性疾病存在相關性。本研究探討MMP患兒血脂指標與病情嚴重程度及炎癥反應的相關性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年6月在本院兒科就診的漢族MPP患兒340例，其中男174例，女166例，年齡1～8歲。根據病情嚴重程度將患兒分為輕癥組204例和重癥組136例。輕癥組男89例，女115例，年齡1～8歲，平均年齡(4.21±2.64)歲; 重癥組男85例，女51例，年齡1～6歲，平均年齡(3.07±2.17)歲。本研究獲得常州市第二人民醫院倫理委員會批準，所有患兒及家屬均簽署臨床研究知情同意書。

MPP的診斷標準[8-9]: 臨床上有肺炎的表現和(或)影像學改變，結合病原學檢查排除其他疾病即可診斷。重癥MPP診斷標準[10-11]: ① 明顯氣促或心動過速(年齡<2個月者，呼吸頻率≥60次/min; 2～12個月齡者，呼吸頻率≥50次/min; 1～5歲者，呼吸頻率≥40次/min; 年齡>5歲者，呼吸頻率≥30次/min。5歲以下兒童呼吸頻率增快提示肺炎，呼吸頻率>70次/min多提示低氧血癥)，伴或不伴呼吸困難(鼻翼搧動、呻吟、三凹征)及發紺等。② 低氧血癥，吸入空氣條件下脈搏血氧飽和度≤92%。③ 有效應用大環內酯類藥物1周以上無效(持續腋溫>38.5 ℃或肺部影像學無好轉甚至進展)，稱為難治性MPP。④ 胸部影像學表現為多葉段受累或受累面積≥2/3肺。⑤ 出現胸腔積液、肺不張、肺壞死、肺膿腫等肺內并發癥。⑥ 合并其他系統嚴重損害(中樞神經系統感染、心力衰竭、心肌炎、消化道出血、明顯電解質及酸堿平衡紊亂等)。在確診MPP基礎上，符合上述任意1項標準即可診斷重癥MPP。排除標準: 合并心臟疾病、肺部疾病、心力衰竭、肝腎功能不全、惡性腫瘤或其他感染性疾病的患兒。

1.2 研究方法

所有患兒入院次日晨起采集靜脈血10 mL。應用葡萄糖氧化酶的方法檢測空腹血糖(FPG)。采用全自動生化分析儀測定血清TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，正態分布數據的組間差異比較采用t檢驗，非正態分布數據采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用[n(%)]表示，組間差異的比較采用卡方檢驗。采用Spearman與Pearson相關分析探討重癥肺炎與住院時間的相關因子。采用Logistic回歸方程檢驗重癥肺炎發生的獨立危險因素。應用受試者工作特征(ROC)曲線判斷血脂水平對重癥肺炎的診斷價值。

2 結 果

2.1 2組患兒臨床特征與實驗室指標比較

重癥組患兒年齡、身高、體質量、Scr水平小于、低于輕癥組，住院時間、TC、LDL-C長于、高于輕癥組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床特征與實驗室指標比較

2.2 MPP嚴重程度與住院時間的相關因素分析

Spearman相關分析結果顯示，年齡、身高、體質量、Scr水平與MPP嚴重程度呈顯著負相關(P<0.05或P<0.01), 而TC、LDL-C與MPP嚴重程度呈顯著正相關(P<0.01); Pearson相關分析結果顯示，年齡、身高、體質量、Scr水平與住院時間呈顯著負相關(P<0.05或P<0.01), 而TC、LDL-C與住院時間呈顯著正相關(P<0.01)。見表2。

表2 MPP嚴重程度與住院時間的相關因素分析

2.3 重癥MPP的獨立危險因素

應用Logistic回歸方程檢驗重癥MPP的獨立影響因素，結果顯示，年齡、體質量、TC、HDL-C是發生重癥MPP的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 重癥MPP的獨立危險因素

2.4 TC對重癥MPP的預測價值

本研究采用ROC曲線分析TC水平對重癥MPP的診斷價值，結果顯示, TC診斷重癥MPP的最佳截斷值為2.935 mmol/L, 曲線下面積為0.787(95%CI為0.725～0.851,P=0.001), 約登系數為0.29, 敏感度為92.90%, 特異度為36.10%。當患兒血清TC水平>2.935 mmol/L時，罹患重癥MPP的風險升高8.71倍。見圖1。

圖1 血清TC水平診斷重癥MPP的ROC曲線

3 討 論

MP是兒童急性呼吸道感染的重要病原體，研究[8]顯示MPP好發于學齡期兒童，尤其是5歲以下兒童，多數患兒以發熱、咳嗽等呼吸系統表現為主，重癥MPP患兒可合并胸腔積液、肺不張、氣胸和壞死性肺炎等。約25%的MPP患兒有其他系統的臨床表現，主要包括皮膚黏膜損傷、心肌損傷、自身免疫性溶血性貧血等[8, 12]。MP感染的致病機制復雜，除了能夠直接影響黏膜纖毛的運動和吞噬細胞的吞噬，引起呼吸道上皮氧化應激損傷外，包括固有免疫及適應性免疫的多個環節在MP感染的致病中發揮了重要作用。既往研究[13-14]顯示MPP患兒多種血清細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平顯著高于健康對照兒童，同時急性期或重癥患兒的血清細胞因子水平顯著高于恢復期或輕癥患兒。本研究結果顯示，重癥組與輕癥組MPP患兒的年齡、身高、體質量、住院時間、血脂與Scr水平有顯著差異，重癥組患兒血清TC與LDL-C水平顯著高于輕癥組。本研究相關性分析發現，年齡、身高、體質量、Scr水平與MPP的嚴重程度及住院時間呈顯著負相關，而血清TC、LDL-C水平與MPP的嚴重程度及住院時間呈顯著正相關。在矯正年齡、性別等相關混雜因素后, Logistic回歸方程顯示血清TC、HDL-C水平是發生重癥MPP的獨立影響因素。既往研究[15-16]報道的重癥MPP多發生在學齡期，胸部影像學檢查多表現為大片狀實變影，外周血白細胞(WBC)計數、C反應蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白A(IgA)、血清免疫球蛋白G(IgG)、血清免疫球蛋白M(IgM)和乳酸脫氫酶(LDH)等炎癥指標明顯升高，其中熱程、CRP、LDH及影像學大片狀實變影提示重癥肺炎發生的可能性升高。

目前, MPP診斷主要依靠臨床表現和影像學改變，并結合MP病原學檢查。由于分離培養MP需要2周左右時間，臨床上多應用明膠顆粒凝集試驗(PA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)等。PA檢測的是IgM和IgG的混合抗體，單次抗體滴度≥1∶160可診斷MP近期或急性感染[17]。ELISA可分別檢測IgM、IgG, 單次測定MP-IgM陽性提示MP近期感染[18]。2次抗體滴度呈4倍或以上差異時可確診MP感染[17-18]。核酸檢測敏感性高、特異性強，常用于實驗室研究，既往研究[19]顯示血清學聯合核酸的檢測方法可以顯著提高檢出率。有研究[20]探討一種或多種血清學標志物檢驗在小兒MPP中的診斷價值，結果顯示支原體肺炎患兒血清學指標CRP、IgG、IgM、IgE、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)均高于健康對照兒童，可作為臨床檢驗MP感染的免疫功能指標。本研究采用ROC曲線分析血清TC水平對重癥MPP的診斷價值，結果顯示最佳截斷值為2.935 mmol/L, 敏感度為92.90%, 特異度為36.10%; 當患兒血清TC水平高于2.935 mmol/L時，病情發展為重癥MPP的風險升高8.71倍。

載脂蛋白是構成血漿脂蛋白的蛋白質組分，主要分A、B、C、D、E這5類，基本功能是運載脂類物質及穩定脂蛋白的結構，同時載脂蛋白在血漿脂蛋白代謝中起重要作用。載脂蛋白C3是極低密度脂蛋白膽固醇的主要載脂蛋白，也存在于HDL-C和LDL-C中。相關研究[7]結果顯示，載脂蛋白C3(ApoC3)能夠通過caspase-8和Toll樣受體2、4的二聚作用，激活人單核細胞中的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體。NLRP3炎性小體介導的炎癥反應在多種疾病發生發展中起著重要作用[7]。在人源化的小鼠模型中, ApoC3在體內激活單核細胞，阻止內皮再生，從而進一步引起腎臟損傷[7]。值得注意的是，固有免疫細胞免疫清除功能障礙在MP感染致病機制中極為重要[6]。研究[6]表明機體感染MP后，可通過Toll樣受體(TLR)識別MP的脂質相關膜蛋白，激活單核-巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷(NK)細胞并清除MP。患兒血脂水平偏高，激活單核細胞中的NLRP3炎性小體，后者介導的炎癥反應導致患兒免疫應答的紊亂，影響巨噬細胞功能，最終進展為重癥MPP。

本研究存在一些局限性: 首先，本研究為單中心橫斷面研究，納入病例數相對較少，尤其是重癥組患兒人數較少; 其次，本研究缺少健康對照組兒童數據; 再次，本研究血清TC水平對重癥MPP的預測價值討論以ROC曲線分析結果為數據基礎，缺乏前瞻性隊列研究支持該結論。后續臨床研究中應進一步獲得更多的循證學依據。

綜上所述，重癥MPP患兒血清TC、LDL-C水平顯著高于輕癥MPP患兒，血清TC、LDL-C水平與MPP嚴重程度、住院時間呈顯著正相關，血清TC水平是重癥MPP的獨立危險因素，具有一定的篩查價值。