程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床療效和安全性

黃小玉，李穎霞，姜利彬，周明霞，何益信，溫洪濤

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450052)

胃癌是一種重要的全球性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計，每年有超過100萬的新發(fā)病例，其中近一半的胃癌新發(fā)病例發(fā)生在中國[1-2]。雖然通過早期發(fā)現(xiàn)、內鏡和手術治療，胃癌的死亡率在逐年下降，但是從總體來看晚期胃癌預后很差，手術無法切除的病例和復發(fā)病例幾乎不能夠被治愈，這嚴重危害了人類的生命和健康，同時也加重整個社會的醫(yī)療負擔[3]。

手術切除被認為是惡性腫瘤的唯一根治性治療方法。然而，由于胃癌術后復發(fā)率高，且許多患者手術已進入晚期，所以全身化療是其替代手術的主要治療方法[4]。目前，被廣泛用于人表皮生長因子受體2陰性轉移性胃癌的標準一線化療為雙重細胞毒性方案，是包括氟嘧啶+鉑或兩種藥物聯(lián)合表柔比星或多西他賽的三聯(lián)方案[5]。但是部分患者在一線化療治療后仍會復發(fā)，在此情況下主要推薦紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的二線方案[6]。晚期胃癌或轉移性胃癌患者常接受一線和二線細胞毒藥物化療，然而，這些患者的預后不好，很少能夠被治愈。如果在接受二線化療后，這些患者的總生存期、疾病無進展生存期在治療后仍然達不到預期水平，就沒有其他更好的治療方法可以選擇[7]。因此，為了盡可能提高晚期胃癌患者的治愈率、降低死亡率，尋找一種對于晚期胃癌患者更好的治療方案勢在必行。

隨著醫(yī)學的進步和研究的深入，聯(lián)合治療逐漸進入了人們的視野。阿帕替尼靶向治療聯(lián)合兩種或兩種以上化療藥物治療晚期胃癌患者的效果已經得到證實[8-10]，可以提高患者的總生存期和疾病無進展生存期。另外，化療聯(lián)合PD-1免疫治療也已得到證實效果優(yōu)于單獨治療[11-13]。此外，2020年，已有學者發(fā)表了卡瑞利珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼作為可切除、局部晚期胃或胃食管交界處腺癌圍手術期治療的療效和安全性的研究[14]，這項前瞻性的研究結果顯示了PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼SOXAP方案在中國可切除、局部進展期胃腺癌或胃食管交界處腺癌患者圍手術期的治療潛力。本研究對PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼治療晚期胃腺癌患者的臨床療效和安全性進行了研究，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年10月至2021年3月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院治療的60例晚期胃癌患者，按照治療方案分為PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧組(SOXP組，30例)和PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼組(SOXAP組，30例)。本研究已通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。2組患者詳細資料比較見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入和排除標準納入標準：1)年齡>18～<75歲；2)經病理學確診為胃癌；3)接受過規(guī)范化治療包括手術、化療；4)末次治療至開始接受此方案治療的間隔時間為3～4 周；5)KPS評分≥60分；6)至少具有一個可客觀測量或評價的病灶；7)無化療、靶向治療和免疫治療的禁忌證；7)臨床預期生存期≥3個月。排除標準：1)大手術傷口未完全愈合者；2)同時存在其他惡性腫瘤及傳染性疾病；3)排除重要臟器功能障礙的患者；4)妊娠期或哺乳期婦女；5)合并其他腫瘤的患者；6)對奧沙利鉑、替吉奧、阿帕替尼、PD-1藥物及其輔料過敏者；7)具有影響口服藥物的多種因素。

1.3 治療方案SOXP組給予替吉奧40～60 mg/次，每天2次，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴大于2 h,第1天；PD-1抑制劑200 mg/次，第1天；21 d為1個周期。SOXAP組在SOXP組基礎上聯(lián)合阿帕替尼500 mg，每天1次，第1～21天。

1.4 近期療效評價方法近期療效根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算總有效率，CR+PR+SD計算總疾病控制率。

1.5 不良反應評價方法治療相關不良反應有骨髓抑制、消化道反應、高血壓、手足綜合征、乏力、血管瘤等，每個周期行血常規(guī)檢查及血壓監(jiān)測，根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應評價標準分為0～Ⅳ度

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較60例患者均可進行近期療效評價。SOXP組患者CR 0例、PR 5例、SD 16例、PD 9例，總有效率為16.7%，總疾病控制率70.0%。SOXAP組患者CR 0例、PR 12例、SD 16例、PD 2例，總有效率為40.0%，總疾病控制率93.3%。SOXAP組患者總有效率、總疾病控制率明顯高于SOXP組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.022，P=0.045；χ2=4.007，P=0.045)。

2.2 2組患者生存分析比較SOXAP組疾病無進展生存期明顯長于SOXP組(P=0.038)。見圖1。

圖1 2組患者疾病無進展生存比較

2.3 2組患者不良反應比較SOXAP組和SOXP組不良反應均可耐受，未影響治療的順利進行。SOXAP組血管瘤總發(fā)生1例(3.3%)，SOXP組8例(26.67%)，SOXAP組總發(fā)生率低于SOXP組(χ2=4.706，P=0.030)。SOXAP組骨髓抑制、消化道反應、高血壓、手足綜合征、乏力總發(fā)生20例(66.67%)、7例(33.33%)、5例(16.67%)、3例(10.00%)、1例(3.33%)，其中Ⅲ、Ⅳ度分別為2(6.67%)、1例(3.33%)、1例(3.33%)、1例(3.33%)、0例(0.00%)；SOXP組總發(fā)生分別為21例(70.00%)、14例(46.67%)、0例(0.00%)、3例(10.00%)、2例(6.67%)，其中Ⅲ、Ⅳ度分別為3例(10.00%)、2例(6.67%)、0例(0.00%)、1例(3.33%)、0例(0.00%);SOXAP組和SOXP組骨髓抑制、消化道反應、高血壓、手足綜合征、乏力總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.077，P=0.781；χ2=3.590，P=0.058；χ2=3.491，P=0.062；χ2<0.001，P>0.999；χ2<0.001，P>0.999)。

2.4 2組患者生活質量比較SOXAP組治療后KPS評分明顯高于SOXP組(t=10.095，P<0.001)。見表2。

表2 2組患者KPS評分比較 分

3 討論

胃癌作為一種惡性程度極高的腫瘤，預后極差，已經成為我國最常見的腫瘤之一。胃癌的確診通常較晚，發(fā)現(xiàn)時常進展至中晚期。手術、化療、放療和營養(yǎng)支持治療是治療胃癌的傳統(tǒng)方法。然而，晚期胃癌手術療效極差，能獲取外科手術機會者不足20%。化療在晚期胃癌中作為一線治療方案，但臨床治療效果有限，不能很好阻止或延緩病程。一項日本的Ⅲ期臨床試驗研究[15]顯示，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療胃癌的總有效率為56%～59%，疾病無進展生存期為5.5～6.5個月。在靶向治療方面，我國研發(fā)的阿帕替尼表現(xiàn)出一定程度的生存獲益，抑制腫瘤生成和進展，且已有學者證明，SOX聯(lián)合阿帕替尼臨床療效明顯優(yōu)于SOX[16-19]。

近幾年來，腫瘤的治療已經進入了免疫治療時代，免疫治療在晚期胃癌中具有相當大的潛在價值，幽門螺旋桿菌或EB病毒感染導致的慢性炎性改變是促進胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素[20]。在炎性因子和趨化因子的介導下，多種免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞、中性粒細胞和髓源抑制性細胞等遷移至腫瘤微環(huán)境。免疫細胞分泌的一些細胞因子，如IFN-γ和IL-1等，可上調免疫檢查點的表達，抑制免疫反應的程度，因此胃癌是免疫治療潛在人群。在Keynote-012研究中，給予程序性死亡配體1陽性晚期胃癌患者程序性死亡配體1抑制劑治療，可達到22.2%的有效率。因此，靶向免疫檢查點治療是相當有前景的治療模式。隨著靶向治療、生物治療藥物的發(fā)展，越來越多的治療方案被應用于臨床。免疫治療與化療聯(lián)合靶向治療是值得探索的治療模式，當然更全面深入研究腫瘤微環(huán)境中復雜的相互作用機制是一切免疫治療的基礎。胃癌化療聯(lián)合靶向及免疫治療尚處于起步階段，Ⅲ期臨床試驗結果顯示PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼方案療效優(yōu)于PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧方案。因此開展PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑替吉奧和阿帕替尼在晚期胃癌的臨床療效和安全性研究十分必要。

本研究為單中心的回顧性研究，結果發(fā)現(xiàn)，SOXAP組患者總有效率、總疾病控制率、KPS評分明顯高于SOXP組，SOXAP組發(fā)生血管瘤發(fā)生率較SOXP組明顯降低，且SOXAP組疾病無進展生存期明顯長于SOXP組。這進一步證實了PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼方案用于晚期胃癌治療的優(yōu)勢。

綜上所述，PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧和阿帕替尼方案臨床療效顯著，安全性高，明顯提高患者生活質量，并能改善患者生存，有望成為一種有效治療晚期胃癌的新方案。