頂空- 氣相色譜法測定鹽酸帕羅西汀原料藥中有機溶劑殘留

段立廣 付 冉

（河北醫科大學第一醫院 藥劑科，河北 石家莊 050000）

鹽酸帕羅西汀（Paroxetine Hydrochloride）作為選擇性5- 羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑中的一員，因其耐受性好并且毒性低，目前已經成為抑郁癥老年患者的一線治療藥物[1-5]。鹽酸帕羅西汀原料藥在合成生產中不可避免地需要引入并殘留一定量的有機溶劑，而這些有機溶劑嚴重影響人類身體健康[6-13]，所以需要有效控制有機溶劑殘留量以保障患者用藥安全。本研究參考了2015 版《中國藥典》相關規定及ICH 指導原則[14,15]，應用頂空-氣相色譜法對甲醇、丙酮、異丙醇和二氯甲烷4 種有機溶劑的含量進行了測定。

1 材料

1.1 儀器

7890B 型氣相色譜儀（美國Agilent 公司），XS105 型電子天平（美國Mettler Toledo 公司）；7697A 頂空進樣器（美國Agilent 公司）。

1.2 藥品和試劑

鹽酸帕羅西汀原料藥（A 廠，批號：112041、112042、112043）；甲醇、丙酮、異丙醇和二氯甲烷對照品均來自天津精細化工有限公司；N,N- 二甲基甲酰胺為色譜純（Merke 公司）水為超純水。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：DB-624 毛細管柱（30m×0.32mm，1.8μm）；進樣方式采用程序升溫；進樣口溫度200℃，FID 檢測器溫度230℃，頂空溫度85℃，平衡時間30min；流速3.0mL/min 的高純氮氣作為載氣，設置分流比為10:1；進樣量1mL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 混合對照品溶液

精密稱取1000mg 甲醇、2000mg 丙酮、20mg 異丙醇、300mg 二氯甲烷對照品，置同一100mL 容量瓶，加50%N,N- 二甲基甲酰胺溶劑溶解，定容至刻度，即得。

2.2.2 供試品溶液

精密稱取0.5g 樣品，置頂空瓶并精密加入5mL 50%N,N- 二甲基甲酰胺溶劑使溶解，密封，備用。

2.2.3 空白溶液

取5mL 50%N,N- 二甲基甲酰胺溶劑置頂空瓶，密封，備用。

2.3 系統適用性試驗

精密量取2.2 項混合對照品、供試品和空白溶液各適量，依照“2.1”項色譜條件進樣，結果見圖1。色譜圖中各成分之間的分離度均大于1.5。

圖1 對照品溶液（A）供試品溶液（B）空白溶液（C）氣相色譜圖1：甲醇；2：丙酮；3：異丙醇；4：二氯甲烷

2.4 線性關系考察

精密量取“2.2.1”項下1mL，2mL，5mL，10mL，25mL混合對照品分別置于100mL 容量瓶，加50%N,N- 二甲基甲酰胺水溶液稀釋，定容并振搖。依照“2.1”項色譜條件進樣，以質量濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標做線性回歸方程，見表1。結果表明，4 種有機溶劑的線性關系良好。

表1 4種殘留溶劑的線性關系

2.5 檢測限和定量限

將50%N,N- 二甲基甲酰胺水溶液加入到“2.2.1”項下混合對照品并逐級稀釋，依照“2.1”項色譜條件進樣，設置信噪比S/N=3 時為檢測限，S/N=10 為定量限。結果：甲醇、丙酮、異丙醇和二氯甲烷的檢測 限 分 別 為0.015、0.015、0.008、0.009mg/ml；定量限分別為0.045、0.045、0.030mg/ml。

2.6 精密度試驗

精密量取5mL“2.2.1”項下混合對照品溶液，平行制備6 份，依照“2.1”項色譜條件測定。結果：甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷峰面積RSD 分 別 為：3.2%、2.0%、3.1%、2.6%（n=6），儀器精密度良好。

2.7 溶液穩定性試驗

精密量取5mL“2.2.1”項下混合對照品，分別在0，1，2，3，6，12h進樣，結果：甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷峰面積RSD 分別為：2.4%、2.1%、1.9%、2.2%，表明溶液在12h內穩定性良好。

2.8 重復性試驗

精密稱取0.5g 批號為112043的樣品，依照“2.2.2”項方法配制供試品溶液，再依照“2.1”項色譜條件重復進樣6 次。結果，樣品中檢出的有機溶劑的含量RSD 均小于2.9%。

2.9 加樣回收率試驗

精密稱取9 份0.5g 批號為112043 的樣品置頂空瓶，并且加入0.8mL、1.0mL、1.2mL的混合對照品各三份，依照“2.1”項色譜條件進樣，得加樣回收率結果如表2。

表2 加樣回收率試驗

2.10 供試品的測定結果

取批號為112041、112042、112043 的3 批樣品各適量，依照“2.2.2”項下供試品溶液方法配制，再依“2.1”項色譜條件進樣，將積峰面積帶入線性方程計算各有機溶劑殘留量。結果，在3 批樣品中未檢測到有異丙醇、二氯甲烷、甲醇、丙酮的殘留（n＝3）。

3 討論

實驗研究了平衡時間分別為20min、30min、40min 和平衡溫度分別為60℃、85℃、100℃對實驗結果的影響，結果表明，實驗條件為平衡溫度為85℃、平衡時間30min時，可以使測定結果更準確可靠。

該方法選擇了改變初始溫度和升溫速率的方式，以適應甲醇、丙酮、異丙醇和二氯甲烷的沸點不同，有的又及其接近的特點，最終達到有效分離，滿足實驗要求。綜上所述，本方法能夠用于同時檢測鹽酸帕羅西汀原料藥中異丙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷的殘留量。