血漿D-二聚體水平在非小細胞肺癌患者預后評估中的價值

張凱，李樹建，陳小樂

(廣元市精神衛生中心胸外科，四川 廣元 628000)

肺癌是一種較常見的惡性腫瘤，近年來發病率呈升高趨勢。肺癌的病死率相對較高，給社會和患者家庭帶來沉重的經濟負擔。肺癌以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為主，占全部肺癌的85%以上，患者晚期預后普遍較差，5年生存率不到20%[1]。根治性手術是早期NSCLC患者一種有效的治療方法，術后患者的預后普遍較好，但在實際臨床中仍有部分肺癌患者因術后復發、轉移最終導致不良結局[2]。惡性腫瘤患者的機體常呈高凝狀態，術后可因臥床而導致高凝狀態進一步加重，嚴重者可導致靜脈血栓栓塞或彌散性血管內凝血[3]。此外，惡性腫瘤患者體內凝血纖溶系統也常被異常激活，不僅增加了患者的血栓風險，同時也增加了腫瘤的侵襲和轉移能力。血漿D-二聚體是人體內纖維蛋白溶解的最小單元產物，由于具有高度敏感性以及可快速方便檢測的特點，現已成為臨床醫師排除血栓栓塞性疾病的常用纖溶性指標。血漿D-二聚體水平可反映機體的高凝狀態，在血栓形成、彌散性血管內凝血、靜脈血栓栓塞時血漿D-二聚體水平逐漸升高，具有明確的臨床診斷價值[4]。在一些特定生理狀態或病理條件下(如妊娠、傳染病感染期、創傷或手術后)患者血漿D-二聚體水平也會有不同程度的升高[5]。研究發現，D-二聚體水平升高與乳腺癌[6]、結直腸癌[7]、肌肉骨骼肉瘤[8]等惡性腫瘤的生存率顯著相關。目前D-二聚體水平是否可預測和影響原發性NSCLC的預后尚不清楚。本研究主要探討術前D-二聚體水平在行根治術治療的NSCLC患者預后評估中的價值，為改善患者預后提供一定的數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年4月至2013年12月廣元市精神衛生中心收治的行根治術治療的237例NSCLC患者為研究對象，其中男152例、女85例，年齡31～85歲，中位年齡65歲。根據術前D-二聚體水平分布的三分位數將NSCLC患者分為3組，其中D-二聚體<0.50 mg/L的患者為A組(76例)，D-二聚體0.50～0.86 mg/L的患者為B組(79例)，D-二聚體>0.86 mg/L的患者為C組(82例)。納入標準：①病理檢查明確診斷為NSCLC者；②行NSCLC根治性手術治療者；③心肺功能正常或能夠耐受手術者；④術前行全身CT或核磁共振掃描未出現轉移者；⑤無語言障礙，可正常溝通者。排除標準：①CT檢查示顱腦轉移者；②心肺功能低下者；③阿司匹林停藥1周以內者；④有血栓史或正接受抗凝藥物治療者；⑤精神狀態不穩定，有精神病史者；⑥有傳染病者；⑦有嚴重臟器疾病者。本研究獲得廣元市精神衛生中心醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、病理分期、組織學類型、手術方式以及癌胚抗原>5 μg/L的比例。抽取患者空腹靜脈血5 ml。使用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀COBAS8000及配套試劑，采用電化學免疫發光法檢測癌胚抗原水平；將抽取的血液放置于含有3.28%枸櫞酸鈉的抗凝真空試管內，使用茂名市華宇醫療器械有限公司生產的top700自動血凝儀及配套試劑檢測D-二聚體。術后通過電話或微信等進行隨訪。

1.3統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，非正態分布的計量資料用中位數(四分位間距)[M(P25,P75)]表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線,Log-rank檢驗比較生存率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1三組NSCLC患者的臨床資料比較 三組患者性別、年齡、吸煙比例、病理分期、組織學類型、手術方式比較差異無統計學意義(P>0.05)，而三組患者血漿癌胚抗原>5 μg/L的比例比較差異有統計學意義(P<0.05)，且C組癌胚抗原>5 μg/L患者的比例高于A組和B組(χ2=10.692，P<0.001；χ2=6.534，P=0.011)，A組和B組比較差異無統計學意義(χ2=0.587，P=0.444)，見表1。

2.2三組患者生存率的比較 術后隨訪1～76個月，平均51.6個月，無失訪病例。隨訪期間，A組中無因NSCLC復發死亡病例，B組有4例患者因NSCLC復發死亡，C組有4例因NSCLC復發死亡。A組患者5年總生存率為91.6%(95%CI81.7～95.3)，B組患者為82.1%(95%CI72.3～83.6)，C組患者為70.1%(95%CI56.8～71.1),三組生存率比較差異有統計學意義(χ2=8.531，P<0.001)。

表1 三組NSCLC患者臨床資料比較

A組和B組5年總生存率明顯高于C組(χ2=14.928，P<0.001；χ2=6.472，P<0.001)，B組與C組 5年總生存率比較差異無統計學意義(χ2=2.052，P=0.152)，見圖1。

注：A組D-二聚體≤0.50 mg/L，B組D-二聚體0.51～0.86 mg/L，C組D-二聚體>0.86 mg/L

3 討 論

NSCLC是全球范圍內癌癥死亡的主要原因之一，其治療多采用手術聯合化療。無轉移灶的NSCLC患者可行根治性切除術治療，臨床療效較好，隨訪期間的病死率和復發率較低[9-10]。但仍有部分患者術后出現復發，而復發與非復發患者術前臨床特征的差異目前尚不明確。因此，積極尋找高復發患者的危險因素，并盡早進行分層管理可能有助于改善患者預后。研究報道，胸腔灌洗細胞學陽性、腫瘤淋巴管浸潤陽性及正電子發射斷層顯像的高標準攝取值與NSCLC根治術后復發或生存率低相關[11-12]。

D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶溶解后降解時產生的纖維蛋白變性產物，是止血和纖維蛋白溶解激活的生物標志物。纖維蛋白在溶解時可在一定程度上刺激正常內皮細胞，同時對腫瘤細胞的生長因子產生一定的刺激，從而促使腫瘤細胞不斷轉移和生長。有學者研究發現結直腸癌患者血漿D-二聚體水平升高并與不良預后有關[13]。本研究中的34.60%(82/237)的患者血漿D-二聚體>0.86 mg/L。影響NSCLC患者術后的因素較多，血漿D-二聚體是與疾病進展、生存時間以及化療效果相關性最強的因素之一[13]。在一項包含實體腫瘤、腦腫瘤和血液惡性腫瘤患者的研究中，研究者根據D-二聚體水平的四分位數對患者進行分組，結果發現，高D-二聚體水平與惡性腫瘤患者的低生存率顯著相關[14]。目前關于D-二聚體水平在原發性NSCLC患者預后中的報道較少。Taguchi等[15]對70例原發性肺癌患者進行多變量生存分析顯示，D-二聚體水平升高與患者預后不良相關。Zhang等[16]研究發現，高D-二聚體水平患者術后發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。本研究結果顯示，A組和B組5年總生存率明顯高于C組(P<0.05)，B組與C組5年總生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。此外，本研究與其他研究也存在差異，首先本研究在隨訪期間無患者發生靜脈血栓栓塞；其次患者的基線資料分布更均衡，以早期患者居多，且均接受了肺癌根治性術，觀察人群固定。

高D-二聚體水平影響惡性腫瘤患者生存率的確切機制尚不清楚。在本研究中，A組中無因NSCLC復發而死亡病例，B組有4患者因NSCLC復發而死亡，C組有4例因NSCLC復發死亡。根治術后復發的原因可能是術前腫瘤建立了微轉移灶或存在循環腫瘤細胞[17-18]，但目前的診斷方式如CT和正電子發射斷層顯像/CT無法檢測到微觀病變[19-20]。表明術前D-二聚體水平升高可能反映了患者存在腫瘤微轉移或循環腫瘤細胞，導致NSCLC患者術后復發。雖然D-二聚體不像癌胚抗原一樣由腫瘤本身釋放，但其可能是預測NSCLC復發的潛在標志物。本研究尚存在不足之處：無法確認高D-二聚體水平是否與肺癌特異性生存率相關，且未獲取有關無瘤生存率的數據；樣本量較少且為單中心回顧性研究。因此，未來仍需要深入研究，以明確D-二聚體的作用。

綜上所述，術前D-二聚體水平不僅是檢測靜脈血栓栓塞的有用參數，也是預測根治術后NSCLC患者預后的指標，可能具有預測NSCLC患者術后復發的能力，臨床應加以關注。另外，高D-二聚體水平影響惡性腫瘤患者生存率的機制還有待進一步探討。