還原型谷胱甘肽聯(lián)合腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥急性胰腺炎患者內(nèi)毒素及肝功能的影響

葛旭，王國(guó)興，吳迪

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京 100050)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)占所有急性胰腺炎的10%～20%，臨床以腹痛、腹脹、嘔吐、發(fā)熱等為主要特征，部分患者表現(xiàn)為全身多臟器功能衰竭，病死率高達(dá)20%～40%，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。目前，SAP以非手術(shù)為主的綜合治療為臨床首選，腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)支持是在傳統(tǒng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)上添加具有免疫調(diào)節(jié)、改善腸道菌群失調(diào)等作用的特殊營(yíng)養(yǎng)素，從而達(dá)到有效維持腸道通透性、減少內(nèi)毒素易位目的的治療方式[3-4]。SAP患者機(jī)體釋放大量胰蛋白酶易導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及免疫功能失衡，引起難以逆轉(zhuǎn)的全身炎癥反應(yīng)，腸內(nèi)免疫微生物營(yíng)養(yǎng)雖然可調(diào)節(jié)腸道菌群，但在抑制炎癥因子、保護(hù)肝臟等方面尚存在不足，故亟須尋求更為有效的治療手段[5-6]。還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成的三肽，可與體內(nèi)過(guò)氧化物、自由基結(jié)合，從而對(duì)抗抗氧化劑對(duì)巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞中含巰基蛋白質(zhì)和酶，發(fā)揮抑制炎癥、抗氧化、保肝等作用，臨床應(yīng)用廣泛[7-8]。本研究主要探討GSH聯(lián)合腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療SAP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年5月至2021年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科收治的175例SAP患者為研究對(duì)象，按照干預(yù)方法不同分為對(duì)照組(87例)和研究組(88例)。對(duì)照組男45例、女42例，年齡26～63歲，平均(40.2±10.1)歲；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)[9]評(píng)分9～23分，平均(16.0±4.1)分。研究組男46例、女42例，年齡27～65歲，平均(40.3±10.1)歲；APACHEⅡ評(píng)分10～24分，平均(16.1±4.1)分。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[10]中SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床影像學(xué)檢查確診為SAP，APACHEⅡ評(píng)分≥9分；②無(wú)精神類疾病及既往病史且可正常溝通交流；③治療依從性良好；④患者或家屬均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺等功能性器官嚴(yán)重病變者；②合并胃腸道動(dòng)力障礙、腸梗阻等影響腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給者；③合并惡性腫瘤或全身性感染者。

1.3方法 患者入院后均接受SAP規(guī)范化治療，包括禁食水、吸氧、胃腸道減壓、抗感染、早期液體復(fù)蘇補(bǔ)充容量等，同時(shí)給予質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素抑制胰腺分泌等治療。治療期間密切監(jiān)視患者生命體征、生化指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等，待生命體征趨于穩(wěn)定后實(shí)施后續(xù)治療。

對(duì)照組在SAP規(guī)范化治療基礎(chǔ)上給予腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療，具體步驟如下：經(jīng)鼻留置空腸營(yíng)養(yǎng)管，并采用X線透視確認(rèn)置管位置準(zhǔn)確(屈式韌帶下約30 cm處)。置管當(dāng)日給予500 ml 37 ℃溫開(kāi)水滴注，次日輸入腸內(nèi)微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：第1天至第2天給予短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑(德國(guó)Milupa GmbH公司)30～60 g，于第3天起根據(jù)患者實(shí)際情況增加用量，最多不超過(guò)250 g/d。實(shí)施營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸入的同時(shí)，給予雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌三聯(lián)活菌制劑(上海信誼藥廠有限公司)治療，6 g/d，于每天8：00、12：00、20：00經(jīng)鼻腔腸管輸入。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予GSH(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)治療，1.2 g/d，每日1次。兩組均治療1周。

1.4觀察指標(biāo) ①臨床療效[11]。治愈：腹痛、腹脹等臨床體征3 d內(nèi)緩解，1周內(nèi)消失，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常范圍；有效：1周內(nèi)臨床體征較治療前顯著好轉(zhuǎn)，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常范圍；顯效：1周內(nèi)臨床體征較治療前有所緩解，血、尿淀粉酶有下降趨勢(shì)；無(wú)效：1周內(nèi)臨床體征無(wú)明顯變化，血、尿淀粉酶下降不顯著。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血清相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 ml，以離心半徑10 cm、3 500 r/min離心10 min分離血清，-80 ℃冰箱保存。采用鱟試劑比濁法測(cè)定內(nèi)毒素水平。采用速率法測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino transferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate amino transferase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)水平；鄰苯三酚自氧化法測(cè)定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。③并發(fā)癥發(fā)生情況：記錄治療期間患者出現(xiàn)胰腺膿腫、急性呼吸窘迫綜合征、急性腎功能不全的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組[93.18%(82/88)比77.01%(67/87)](χ2=9.043，P=0.003)，研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.224，P=0.026)，見(jiàn)表1。

表1 兩組SAP患者臨床療效比較 (例)

2.2兩組內(nèi)毒素水平比較 治療前，兩組內(nèi)毒素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組內(nèi)毒素水平均低于治療前(P<0.05)，研究組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組SAP患者治療前后內(nèi)毒素水平比較

2.3兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組ALT、AST、γ-GT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組ALT、AST、γ-GT水平均低于治療前(P<0.05)，研究組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4兩組炎癥因子比較 治療前，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，研究組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表3 兩組SAP患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組SAP患者治療前后炎癥因子比較

2.5兩組氧化指標(biāo)比較 治療前，兩組MDA、SOD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MDA、SOD水平均低于治療前(P<0.05)，研究組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組SAP患者治療前后氧化指標(biāo)比較

2.6兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 對(duì)照組胰腺膿腫3例，急性呼吸窘迫綜合征8例，急性腎功能不全11例，總并發(fā)癥發(fā)生率為25.28%(22/87)；研究組胰腺膿腫4例，急性呼吸窘迫綜合征8例，急性腎功能不全12例，總并發(fā)癥發(fā)生率為27.27%(24/88)。兩組總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.490，P=0.484)。

3 討 論

胰腺消化酶被異常激活后，自身組織消化促使胰腺周圍及全身生理發(fā)生改變，即SAP，此時(shí)機(jī)體出現(xiàn)不同程度的內(nèi)環(huán)境紊亂，能量消耗、蛋白質(zhì)代謝增加，易誘使負(fù)氮平衡[12-13]；加之多數(shù)SAP患者胃腸黏膜屏障被破壞，腸道組織缺血再灌注后產(chǎn)生的大量氧自由基加重腸黏膜受損，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素易位，誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而損傷細(xì)胞，造成肝等其他臟器功能損害[14-15]。故維護(hù)腸黏膜的屏障功能，減少細(xì)菌、內(nèi)毒素易位及保護(hù)肝臟，降低全身炎癥反應(yīng)是治療SAP的關(guān)鍵。

腸道屏障功能被破壞及腸源性內(nèi)毒素血癥是誘發(fā)SAP患者發(fā)生全身繼發(fā)性感染、肝損傷的重要原因[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組內(nèi)毒素及炎癥因子IL-6、GRP、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，提示腸內(nèi)微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療可有效降低全身炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制為輸注腸道微生態(tài)制劑和腸道活性菌可增加腸道胰液分泌，抑制細(xì)菌、內(nèi)毒素易位，發(fā)揮保護(hù)腸道生理屏障的作用，繼而降低感染風(fēng)險(xiǎn)。但本研究?jī)H對(duì)治療后1周內(nèi)毒素水平進(jìn)行檢查，腸內(nèi)微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)對(duì)SAP患者的抗感染效果是否長(zhǎng)期有效還有待深入探索。腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療雖可改善SAP患者腸道生理功能，但對(duì)SAP患者肝損害無(wú)明顯作用，故在此基礎(chǔ)上輔以其他療法十分必要。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)，且在降低內(nèi)毒素及肝功能指標(biāo)ALT、AST、γ-GT水平方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。趙敏和周雄文[17]研究顯示，GSH聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP臨床改善率高達(dá)92.10%(35/38)，本研究結(jié)果與其相符，提示在腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療基礎(chǔ)上輔以GSH，臨床療效顯著，其機(jī)制為GSH激活多種酶，促進(jìn)糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝，并通過(guò)巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合維持細(xì)胞膜穩(wěn)定及細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性；此外，GSH還可提高肝細(xì)胞對(duì)氧自由基的耐受性，保護(hù)細(xì)胞膜和線粒體膜，提高肝細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)而保護(hù)肝功能[18-19]。

微循環(huán)障礙是SAP惡化的重要原因之一，血流動(dòng)力學(xué)改變誘發(fā)組織缺血再灌注而釋放大量氧自由基，誘發(fā)微血管痙攣，此時(shí)大量炎癥因子釋放入血，損害機(jī)體組織器官，故遏制氧自由基，降低炎癥因子水平也是改善SAP患者臨床癥狀的關(guān)鍵[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組炎癥因子IL-6、GRP、TNF-α和氧化指標(biāo)MDA、SOD水平均低于對(duì)照組(P<0.01)。Gkirdis等[21]研究顯示，給予GSH聯(lián)合腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療患者的炎癥因子(IL-6、IL-8)水平低于單用腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療的患者，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符，提示GSH聯(lián)合腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療可有效降低SAP患者全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，推測(cè)GSH可為氧自由基提供H+，促進(jìn)氧自由基轉(zhuǎn)化為水而進(jìn)入血液循環(huán)，防止細(xì)胞損傷，進(jìn)而減少炎癥因子釋放。此外，本研究中兩組總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明聯(lián)合治療方案不增加原有治療方案的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的安全性。

綜上所述，GSH聯(lián)合腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療SAP可有效緩解臨床癥狀及體征，減輕腸道內(nèi)毒素易位，防止肝功能損害，促進(jìn)疾病早期轉(zhuǎn)歸。