糖尿病足潰瘍治療研究進(jìn)展

董家樂，牛爍，韓威，紀(jì)智禮

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院普通外科，北京101100)

國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，2021年全球約5.37億成年人(20～79歲)患糖尿病，約670萬人死于糖尿病或其并發(fā)癥[1]。糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers,DFUs)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是患者致殘的重要原因。DFUs終身患病率為19%～34%，傷口愈合后潰瘍復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[2]。DFUs患者5年的死亡風(fēng)險是未發(fā)生足潰瘍的糖尿病患者的2.5倍，截肢后5年的病死率超過70%[2]。DFUs的治療費(fèi)用接近其他糖尿病并發(fā)癥的費(fèi)用總和[3]，給患者的家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。即使采用清創(chuàng)、敷料、減壓、抗感染和調(diào)控血糖等標(biāo)準(zhǔn)治療措施[5]，經(jīng)過20周治療后，DFUs的治愈率只有31%[6]。若標(biāo)準(zhǔn)治療4周后潰瘍面積縮小程度低于50%，應(yīng)考慮行先進(jìn)輔助治療，如負(fù)壓傷口治療、高壓氧治療和控釋藥物治療等[7]。其中，以高分子生物材料作為載體的藥物控釋體系能夠通過保證藥物的穩(wěn)定、可控釋放達(dá)到更好的治療效果，其作為慢性難愈合創(chuàng)面的一種新型治療手段，極具研究潛力。DFUs是一種復(fù)雜的慢性疾病，應(yīng)根據(jù)患者的個人情況，采用個體化、一站式的治療方法，全方位、多學(xué)科地管理患者[8]。現(xiàn)針對DFUs臨床治療的研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹控釋藥物體系新進(jìn)展及DFUs綜合治療的新模式，旨在為今后糖尿病慢性難愈合創(chuàng)面的治療提供參考。

1 基礎(chǔ)治療

1.1自我管理教育 對患者進(jìn)行心理社會干預(yù)，以增強(qiáng)其對自身健康的責(zé)任意識，樹立防治疾病的信心。此外，應(yīng)對患者、親屬或護(hù)理人員提供必要指導(dǎo)，告知其如何識別和報告新的或惡化感染征象(如發(fā)熱、局部傷口情況改變、血糖升高)，并指導(dǎo)患者如何在強(qiáng)制臥床期間預(yù)防對側(cè)足部潰瘍[9]。研究表明，以家庭為基礎(chǔ)的教育干預(yù)，能控制患者糖化血紅蛋白水平，有益于傷口愈合[10]。同樣，DFUs患者營養(yǎng)管理也很重要，營養(yǎng)不良者需進(jìn)行營養(yǎng)補(bǔ)充及營養(yǎng)教育，告知患者適當(dāng)增加飲食，尤其是增加含傷口愈合所需的營養(yǎng)素的食物。有效的營養(yǎng)管理可使患者的4周傷口治愈率增加12.85倍[11]。因此，未來可進(jìn)一步研究個體化飲食與心理社會干預(yù)相結(jié)合的有效方法。

1.2血生化監(jiān)測及調(diào)控 通過飲食及藥物調(diào)控糖尿病患者的血糖是防治DFUs的關(guān)鍵，嚴(yán)格的血糖控制有助于降低患者截肢的風(fēng)險[12-13]。糖化血紅蛋白是評價血糖控制的最佳指標(biāo)，Xiang等[12]研究顯示，DFUs患者糖化血紅蛋白控制在7%～8%，有助于潰瘍愈合，而且不會導(dǎo)致患者的病死率增加。而患者糖化血紅蛋白≥8%(優(yōu)勢比4.80)、空腹血糖≥7.0 mmol/L(優(yōu)勢比1.46)與下肢截肢風(fēng)險增加顯著相關(guān)[13]。應(yīng)制訂個性化食譜，嚴(yán)格控制DFUs患者飲食，同時監(jiān)測其血糖、糖化血紅蛋白，根據(jù)病情予以降糖藥物。除一線降糖藥物二甲雙胍外，恩格列凈和利拉魯肽被推薦為控制患者血糖的二線治療藥物[7]。二肽基肽酶4抑制劑不僅能調(diào)控血糖，而且能通過促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、減少瘢痕形成，促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合[14]，是無禁忌證患者的良好選擇[7]。

對于DFUs合并脂代謝異常者，建議應(yīng)用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇控制在2.1 mmol/L以下[15]。若膽固醇水平仍未達(dá)標(biāo)，可以使用依洛尤單抗行強(qiáng)化降脂治療[7]。DFUs患者嚴(yán)重缺乏礦物質(zhì)(銅、鎂和鋅)時，可能致使其血糖控制不佳，進(jìn)而導(dǎo)致潰瘍愈合時間延長，對于此類患者，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測并予以補(bǔ)充礦物質(zhì)[16]。

2 標(biāo)準(zhǔn)治療

DFUs的治療需要多學(xué)科協(xié)作，在調(diào)整好血糖、血脂、血壓的基礎(chǔ)上，治療需遵從以下幾個原則：抗感染、適時血運(yùn)重建、減壓以減少潰瘍部位的創(chuàng)傷、處理創(chuàng)面以促進(jìn)愈合。

2.1清創(chuàng)與抗感染 DFUs患者發(fā)生感染的概率較高，當(dāng)傷口處流膿、周圍皮膚紅腫時，即為潰瘍感染。超過一半的患者在就診時傷口已出現(xiàn)感染，需接受經(jīng)驗性抗生素治療，以后可根據(jù)創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果，制訂更具有針對性的治療方案[17]。感染的患者至少需口服抗生素治療1～2周[5]。當(dāng)感染加重并發(fā)骨髓炎時，患者截肢的風(fēng)險增加。歐洲通常采用常規(guī)抗菌藥物聯(lián)合利福平的治療方案，此方案可降低并發(fā)骨髓炎患者的截肢率和病死率，其療效也在美國一項多中心隨機(jī)安慰對照試驗中得到證實[18]。骨骼感染壞死的患者需行截肢手術(shù)，當(dāng)骨感染較輕或壞死骨無法手術(shù)取出時，可采用長療程抗生素治療，即為患者置入外周靜脈導(dǎo)管，靜脈輸注抗生素4～6周，同時定期行血液檢查以監(jiān)測病原學(xué)及感染指標(biāo)的變化[5]。

清創(chuàng)是從創(chuàng)面中清除壞死、失活或嚴(yán)重污染的組織，是DFUs治療的第一步和最重要的一步[19-20]。目前有外科、生物性、酶性、自溶性及機(jī)械性清創(chuàng)等多種方法可供選擇，臨床上首選外科清創(chuàng)術(shù)。定期(每周)清創(chuàng)有利于潰瘍創(chuàng)面的愈合[20]。由于缺少大規(guī)模、設(shè)計合理的臨床研究數(shù)據(jù)，清創(chuàng)術(shù)后是否局部使用抗菌藥膏、凝膠或傷口敷料目前還存在爭議[21]。

應(yīng)根據(jù)患者的個體情況選擇清創(chuàng)方案。當(dāng)外科清創(chuàng)指征不明確時，可使用其他類型的清創(chuàng)術(shù)，如蛆蟲清創(chuàng)治療，此方法可促進(jìn)肉芽組織生長及血管生成[22]。已有研究表明，微RNA在糖尿病創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用[23]，蛆蟲排泄物/分泌物能通過miR-18a/19a-血小板凝集素-1軸促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面血管生成[22]，靶向激活miR-18a/19a轉(zhuǎn)錄水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)血小板凝集素-1表達(dá)，有助于DFUs的愈合。

2.2局部減壓治療 借助支具進(jìn)行局部減壓對DFUs的治療也十分重要，其可通過緩解足底壓力和剪切力促進(jìn)創(chuàng)面愈合，最常應(yīng)用的減壓裝置是全接觸石膏支具和可拆卸石膏支具。全接觸石膏支具即用普通石膏或玻璃鋼塑形成腳跟樣可走路的鞋，是治療神經(jīng)性DFUs最有效的減壓技術(shù)[24]。采用此方法治療，大多數(shù)患者的傷口可在12周內(nèi)完全愈合[25]。但全接觸石膏支具也存在缺點(diǎn)，它限制了患者的活動，且長期佩戴易導(dǎo)致傷口感染[24]。當(dāng)患者禁用全接觸支具時，可考慮使用可拆卸石膏支具，它具有易于拆卸、便于觀察傷口以及可進(jìn)行局部治療等優(yōu)點(diǎn)，但也具有患者佩戴依從性差的缺點(diǎn)，因此需要開展患者教育，反復(fù)強(qiáng)調(diào)堅持佩戴的好處[26]。若上述減壓裝置均不可用，可為患者選用氈制泡沫墊搭配合適的治療鞋以進(jìn)行減壓治療[9]。

2.3外周動脈疾病管理 DFUs患者的外周動脈疾病發(fā)病率超過50%[27]。國際糖尿病足工作組指南表明，對有外周動脈疾病的DFUs患者進(jìn)行4～6周充分治療后，潰瘍?nèi)詻]有得到改善應(yīng)考慮進(jìn)行血運(yùn)重建手術(shù)治療。手術(shù)旨在恢復(fù)至少單足動脈直接血流，最好是供應(yīng)潰瘍解剖區(qū)域的動脈。手術(shù)結(jié)束后，應(yīng)通過客觀的灌注測量來評估其有效性[27]。一項涉及13 000多例患者的系統(tǒng)性回顧研究顯示，即使進(jìn)行血運(yùn)重建，心血管疾病的發(fā)生率仍較高[28]，這說明心血管風(fēng)險強(qiáng)化管理尤為重要，其中包括戒煙、血壓和血糖控制、他汀類藥物及抗血小板藥物的使用等[29]。目前血管內(nèi)、開放或雜交血運(yùn)重建技術(shù)的優(yōu)劣尚不明確，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情選擇最適合的重建方法[28]。但無論是否血運(yùn)重建，患者的心血管風(fēng)險強(qiáng)化管理均非常必要。

2.4新型敷料 在清創(chuàng)術(shù)后，建議使用敷料以保持傷口基底部濕潤，控制傷口滲出的同時避免傷口周圍正常皮膚浸漬。而DFUs傷口復(fù)雜多樣，應(yīng)根據(jù)患者具體情況(傷口滲出物、感染情況及患者經(jīng)濟(jì)狀況)和敷料的成本及舒適性選擇最適合的敷料。

2.4.1水凝膠敷料 水凝膠是以水為分散介質(zhì)的凝膠，在結(jié)構(gòu)上類似于細(xì)胞外基質(zhì)，具有良好的生物相容性[30]。在傷口愈合過程中，水凝膠不但能保持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，而且對細(xì)胞增殖分化、傷口愈合具有促進(jìn)作用[30-31]。水凝膠最突出的優(yōu)點(diǎn)是能吸收傷口滲出液，不僅可控制住流失的體液，而且能夠保持創(chuàng)面濕潤，是性能優(yōu)良傷口敷料[31]。一項系統(tǒng)回顧與Meta分析表明，應(yīng)用水凝膠敷料可使傷口愈合時間平均縮短7.28 d，治愈率提高57%[32]。然而，水凝膠在膨脹狀態(tài)下的機(jī)械穩(wěn)定性差，使用多種聚合物制備而成的復(fù)合水凝膠能避免此缺點(diǎn)，是未來敷料開發(fā)的新方向[33]。水凝膠敷料的另一缺點(diǎn)是需頻繁更換，這可能會導(dǎo)致患者二次損傷，增加患者痛苦，延長傷口愈合時間；而按需溶解的水凝膠敷料可避免頻繁更換給患者帶來的痛苦[34]，具有較好的研究前景。

2.4.2蔗糖八硫酸鹽敷料 糖尿病傷口局部的炎癥反應(yīng)持續(xù)時間較長，伴有成纖維細(xì)胞功能障礙，血管新生能力受損，以及阻礙傷口愈合的基質(zhì)金屬蛋白酶濃度增加。蔗糖八硫酸鹽可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)傷口愈合。此外，蔗糖八硫酸鹽可與生長因子相互作用，增加其促進(jìn)組織形成的生物功能[35-36]。一項大型雙盲多中心隨機(jī)對照試驗顯示，經(jīng)過20周的治療后，與對照敷料組相比，蔗糖八硫酸鹽浸漬敷料組治療效果顯著，能明顯縮短傷口愈合時間，校正優(yōu)勢比為2.6(95%CI1.43～4.73)[35]。此敷料治療費(fèi)用低、成本效益好、傷口愈合率高，推薦非感染型神經(jīng)缺血性DFUs患者盡早使用[36]。上述關(guān)于蔗糖八硫酸鹽敷料的試驗研究，數(shù)據(jù)質(zhì)量很高，但僅為中等質(zhì)量證據(jù)、推薦強(qiáng)度弱，此敷料的優(yōu)勢需進(jìn)一步驗證。

2.4.3敷料選擇 水凝膠敷料、薄膜敷料、泡沫敷料[33]等是臨床常用的創(chuàng)面敷料，其優(yōu)缺點(diǎn)見表1。水凝膠是最受歡迎的DFUs創(chuàng)面敷料，是干燥創(chuàng)面的最佳選擇。對于幾乎沒有滲出液的創(chuàng)面，可選擇薄膜型敷料。而滲出液較多的創(chuàng)面，推薦使用泡沫類的敷料[37]。不同的敷料各有所長，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，選擇最適合的敷料。

表1 當(dāng)前臨床常用的創(chuàng)面敷料簡介

2.5控釋藥物 現(xiàn)已證明許多活性藥物對DFUs有治療作用，然而這些藥物的活性成分往往半衰期較短，清除過快，在創(chuàng)傷環(huán)境中生物活性濃度較低[38-42]。而將活性成分負(fù)載到可降解的載體上，利用材料的降解性能以及活性成分在材料中的穿透性實現(xiàn)藥物的控釋，能夠提高局部給藥的療效和效率。這種載藥體系可以制備成創(chuàng)面敷料，也可被注射入傷口。由于糖尿病缺血下肢呈現(xiàn)局部高糖環(huán)境，易于形成血栓和瘢痕，但藥物載體作為異物植入，輕微的異物反應(yīng)也可能會造成較為嚴(yán)重的后果，因此該載體必須具有良好的生物相容性，同時還需具有抗菌性，一些高分子材料(如水凝膠)是符合上述要求的優(yōu)良材料。這些材料在生物體內(nèi)可降解和代謝，在藥物釋放后體內(nèi)無殘留，具有生物安全性高的特點(diǎn)，可進(jìn)一步推進(jìn)臨床研究。近期的控釋體系的研究成果見表2，目前多數(shù)研究尚處于臨床前階段，其應(yīng)用尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗研究進(jìn)一步驗證。

表2 近期控釋體系治療DFUs的研究成果

3 先進(jìn)輔助治療

若標(biāo)準(zhǔn)化治療4周后DFUs仍無改善(傷口面積減少<50%)，推薦選擇負(fù)壓、生物制劑、高壓氧等輔助治療[7]。國際糖尿病足工作組最新指南指出，負(fù)壓傷口治療對清創(chuàng)術(shù)后患者的傷口愈合有益，全身高壓氧療法可用作不愈合性缺血性DFUs的輔助治療手段[21]。而生長因子、自體血小板凝膠、生物工程皮膚產(chǎn)品、臭氧、外用二氧化碳、一氧化氮等的使用與否目前仍存在爭議。在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的基礎(chǔ)上，使用自體白細(xì)胞-血小板纖維蛋白貼片、胎盤衍生物類產(chǎn)品有助于難治性潰瘍傷口的愈合[21]。

3.1負(fù)壓傷口治療 負(fù)壓傷口治療，也稱真空輔助傷口閉合，是指傷口敷料系統(tǒng)連續(xù)或間歇地將低于大氣壓的壓力施加到傷口表面的一種治療手段[43]。其作用在于收縮傷口邊緣，清除炎性滲出物，促進(jìn)血管新生和肉芽組織形成，這些作用在多個動物和臨床試驗中得到證明[43]。研究表明，負(fù)壓傷口治療可以縮短DFUs患者傷口愈合時間，增加傷口愈合率[44]。但關(guān)于其療效的研究均存在較高偏倚風(fēng)險，其使用還受治療費(fèi)用、適用性等限制，僅適合于部分DFUs患者[21]。

在綜合措施改善患者一般情況后，采用蠶食清創(chuàng)法去除失活的組織，盡可能多地保留有活力的細(xì)胞。對壞死組織采用開放治療，對感染病灶予以敷料。這種開放和敷料結(jié)合的方法被稱為“半閉合傷口治療”。瘺管形成后再輔以負(fù)壓傷口治療。Yan等[45]采用此方法成功治愈1例伴有血管阻塞的老年糖尿病足4級患者。

3.2氧療 低氧是促進(jìn)傷口愈合最初的生理信號，但長時間缺氧會維持促炎狀態(tài)，阻礙傷口愈合[46]，持續(xù)的氧氣供應(yīng)對于慢性難愈傷口至關(guān)重要[47]。高壓氧療和局部氧療是目前常用氧療方法。高壓氧輔助DFUs的治療已應(yīng)用多年，療效明確，但其分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。局部氧療相對新穎，臨床研究較少。

高壓氧療法是通過高壓氧艙將患者置于高于大氣壓環(huán)境中吸收純氧對某些疾病進(jìn)行治療的方法，是治療DFUs的有效方法。高壓氧療可通過減輕炎癥反應(yīng)[48]、促血管生成等作用促進(jìn)傷口愈合，從而降低患者截肢率[49]。一項小型臨床研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2在高壓氧治療DFUs中發(fā)揮著特異性調(diào)控作用。高壓氧療誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2升高，從而激發(fā)抗氧化防御，促進(jìn)血管生成和減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)傷口愈合[50]。然而此研究樣本量小，缺乏對照，結(jié)論尚需進(jìn)一步證明。

局部加壓氧療將濕化、加壓的O2直接輸送到傷口局部，較高的壓力梯度可使O2擴(kuò)散到傷口深部組織中，增加開放性缺血創(chuàng)面的氧含量。周期性壓力可對肢體產(chǎn)生持續(xù)性的非接觸式壓迫，有助于減輕傷口周圍水腫、刺激傷口灌注[47]。一項多中心隨機(jī)雙盲對照研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療輔以局部氧療使傷口愈合的可能性增加4.5倍以上[51]。相較高壓氧療，局部氧療更易于被患者接受，且治療成本較低，但支持其有效性的臨床研究均為小樣本，缺少高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗，尚不能準(zhǔn)確評估其臨床效果。

4 手術(shù)治療

DFUs患者皮膚潰瘍局部惡化并累及深部骨組織時，可引起骨髓炎發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致骨壞死。抗生素對死骨無效，一旦出現(xiàn)骨骼壞死應(yīng)采取手術(shù)治療，通常是對受影響的足或腿進(jìn)行截肢[5]。保守治療12周后傷口仍不愈合，是手術(shù)治療的適應(yīng)證[52]。跖骨頭切除術(shù)、關(guān)節(jié)切除成形術(shù)和跖骨截骨術(shù)均顯示出良好的愈合率，愈合時間短，復(fù)發(fā)率低[52]。

5 小 結(jié)

DFUs的治療應(yīng)個體化，結(jié)合患者的傷口情況、經(jīng)濟(jì)狀況等，綜合選擇治療方案。患者教育、心理疏導(dǎo)、營養(yǎng)管理、調(diào)控血糖及血脂、維持電解質(zhì)平衡等是DFUs治療的基礎(chǔ)。患者的糖化血紅蛋白應(yīng)控制在7%～8%，低密度脂蛋白膽固醇控制在2.1 mmol/L以下。若患者嚴(yán)重缺乏礦物質(zhì)(銅、鎂和鋅)，應(yīng)予以補(bǔ)充。此外，患者應(yīng)接受清創(chuàng)、敷料、卸載、抗感染、外周動脈疾病管理等標(biāo)準(zhǔn)治療措施。清創(chuàng)對DFUs的治療至關(guān)重要，應(yīng)根據(jù)患者的個體情況選擇清創(chuàng)方案，其中外科清創(chuàng)為首選。合適的傷口敷料及局部減壓裝置的選擇有助于傷口愈合。標(biāo)準(zhǔn)治療4周后潰瘍面積縮小低于50%，則應(yīng)考慮輔以先進(jìn)治療方法，包括負(fù)壓傷口療法、高壓氧療、胎盤衍生物類產(chǎn)品治療等。若上述保守治療效果不佳，應(yīng)盡早手術(shù)治療。綜上所述，對DFUs的治療應(yīng)通過內(nèi)外科協(xié)作，采用以內(nèi)科治療為基礎(chǔ)、外科為主導(dǎo)的個體化治療模式，并輔以先進(jìn)治療方法，同時對患者進(jìn)行心理社會干預(yù)，為患者爭取最大收益。