丙型肝炎病毒感染誘發(fā)2型糖尿病的相關(guān)研究進展

姚利璇，牛奔

(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，昆明 650032)

據(jù)統(tǒng)計，全球每年新發(fā)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染病例300萬～400萬例，目前全球約1.85億人感染HCV，感染率約為3%[1]。我國自2012年起每年報告丙型肝炎新發(fā)病例約20萬例，HCV現(xiàn)存感染者約1 000萬例[2]，其中近3/4的患者還存在HCV感染以外的肝外疾病，包括冷沉球蛋白血癥、淋巴瘤、自身免疫性疾病、高丙種球蛋白血癥、遲發(fā)性皮膚卟啉病、涎腺炎和心肌病等[3]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是HCV感染最常見的肝外表現(xiàn)之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會報告，2019年全球約4.63億人患糖尿病，預(yù)計到2045年將達7.002億人[4]。2020年中國成人糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國18歲以上成人糖尿病患病率約為12.8%，糖尿病患者總數(shù)約為1.298億，其中男性約7 040萬，女性約5 940萬[5]。Cuadros等[6]研究證實，HCV感染與糖尿病密切相關(guān)。Wong等[7]發(fā)現(xiàn)，慢性HCV感染可導(dǎo)致伴有代謝綜合征的患者發(fā)展為T2DM的風(fēng)險增加11倍。Chen等[8]研究顯示，與HCV感染患者相比，非HCV感染患者患T2DM的風(fēng)險顯著降低。Niccum等[9]指出，慢性HCV感染者患T2DM的風(fēng)險是健康者的3.8倍，因此HCV感染可能是導(dǎo)致T2DM的危險因素。同時，有證據(jù)表明，丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者患T2DM的風(fēng)險均較乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者高[10]。現(xiàn)就HCV感染誘發(fā)T2DM的相關(guān)研究進展予以綜述。

1 HCV感染誘發(fā)T2DM的機制

Antonelli等[11]發(fā)現(xiàn)，正常情況下，胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)-1和IRS-2與胰島素受體結(jié)合會導(dǎo)致IRS酪氨酸磷酸化，而磷酸化的IRS可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)，從而導(dǎo)致其下游靶點蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)活化，進而激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4，促進葡萄糖從細胞外向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運并進行糖酵解，使胰島素發(fā)揮降血糖作用。

1.1導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙 HCV是嗜肝病毒，其核心蛋白進入肝細胞可上調(diào)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達，導(dǎo)致IRS-1的Ser312磷酸化，從而抑制其與胰島素受體結(jié)合，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，但這種效應(yīng)可通過抑制c-Jun氨基端激酶信號通路消除，因此c-Jun氨基端激酶可引起由HCV感染導(dǎo)致的胰島素抵抗[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HCV核心蛋白引起的胰島素抵抗可以被抗TNF-α抗體逆轉(zhuǎn)，表明TNF-α是誘發(fā)胰島素抵抗的炎癥細胞因子[13]。同時，HCV核心蛋白還可上調(diào)細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)3的表達，而SOCS3可導(dǎo)致IRS-1和IRS-2泛素化，阻止其與胰島素受體結(jié)合，影響胰島素發(fā)揮效應(yīng)；HCV核心蛋白也可通過蛋白酶體28γ依賴途徑抑制IRS-1酪氨酸磷酸化和IRS-2的表達[14-15]。此外，HCV 1b基因型的核心蛋白可通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白促進IRS-1降解；HCV 3a基因型的核心蛋白可通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ和上調(diào)SOCS7的表達促進IRS-1降解[16]。

1.2引起氧化應(yīng)激 研究證實，感染HCV的患者肝細胞中的活性氧水平較未感染HCV的患者高約60倍[17]。HCV NS3結(jié)構(gòu)可通過激活自由基形成過程中的關(guān)鍵酶誘導(dǎo)吞噬細胞釋放氧自由基，進而導(dǎo)致HCV感染的肝臟淋巴細胞凋亡；HCV NS5A結(jié)構(gòu)可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)核因子κB激活，而核因子κB是促炎和促纖維化細胞因子表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可使白細胞介素-6、白細胞介素-8、轉(zhuǎn)化生長因子-β、TNF-α、凋亡相關(guān)因子配體等細胞因子水平升高，促使肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)和纖維化，最終導(dǎo)致肝源性糖尿病的發(fā)生；此外，HCV感染引起的氧化應(yīng)激還可損傷細胞的DNA，使細胞更易受到自身或外界誘導(dǎo)劑的影響，導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險增加[18]。研究發(fā)現(xiàn)，HCV引起的氧化應(yīng)激可通過增加瘦素表達、降低脂聯(lián)素表達，激活肝星狀細胞，促進膠原蛋白產(chǎn)生，使肝纖維化，而肝纖維化可導(dǎo)致肝臟滅活胰島素的能力降低，從而引發(fā)高胰島素血癥，導(dǎo)致胰島素抵抗，使糖代謝水平降低、血漿葡萄糖水平升高，最終發(fā)展為T2DM[19]。

1.3使肝臟脂肪變性 HCV導(dǎo)致肝臟脂肪變性的機制主要包括：①HCV核心蛋白通過上調(diào)固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白信號通路的表達增加脂肪生成；②通過減少過氧化物酶體增殖物激活受體的表達使脂肪酸降解受損；③通過抑制微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，使極低密度脂蛋白組裝減少，以上機制通過促進新的脂質(zhì)合成，影響肝臟脂質(zhì)代謝[20-21]。脂肪變性在HCV3型感染中較常見，且脂肪變性程度與HCV-RNA病毒載量存在相關(guān)性[22]。此外，肝臟脂肪變性的嚴重程度還與肝纖維化密切相關(guān)，其可導(dǎo)致肝細胞受損、凋亡，促進炎癥反應(yīng)及肝纖維化的發(fā)生；同時，肝臟脂肪變性還可減弱胰島素對肝糖原輸出的抑制作用，并逐漸發(fā)展為胰島素抵抗、糖耐量異常，甚至T2DM，而胰島素抵抗又是肝脂肪變性的獨立危險因素[23]。Noto和Raskin[24]研究發(fā)現(xiàn)，肝脂肪變性可導(dǎo)致胰島素與肝細胞表面胰島素受體結(jié)合減弱，影響胰島素清除，進而導(dǎo)致高胰島素血癥，出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素抵抗可促進肝脂肪變性，而肝脂肪變性反過來又會增強胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)，最終發(fā)展為T2DM。

1.4直接破壞胰島細胞 胰腺與肝臟具有相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源，HCV在侵入肝臟的同時也會進入胰腺，在胰腺中進行HCV復(fù)制，損壞胰島β細胞；HCV還可直接使胰島β細胞反應(yīng)性降低，導(dǎo)致胰島素分泌減少[25]。此外，HCV的包膜蛋白與谷氨酸脫羧酶(胰島細胞抗原)具有同源性，HCV感染后易產(chǎn)生自身免疫性抗體，從而產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細胞損壞、產(chǎn)生胰島素的能力降低，最終誘發(fā)T2DM的發(fā)生[26]。

1.5在分子水平誘發(fā)T2DM HCV可通過影響某些基因的表達誘發(fā)T2DM。如Singhal等[27]研究指出，微RNA(microRNA，miRNA/miR)-122可增加HCV的復(fù)制、HCV信使RNA的翻譯以及脂肪生成，同時miR-122還可增加HCV感染的概率，miR-122水平升高可導(dǎo)致肥胖人群胰島素抵抗和T2DM的發(fā)生風(fēng)險增加。El Samaloty等[28]研究發(fā)現(xiàn)，慢性HCV感染者血清miR-155水平顯著升高，且miR-155表達與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平呈正相關(guān)，表明miR-155是炎癥調(diào)節(jié)因子，其表達水平升高與肝臟炎癥及肝細胞損傷相關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)，與慢性HCV感染者相比，慢性HCV感染合并T2DM者miR-155水平顯著降低，且miR-155表達與胰島素抵抗指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平均呈負相關(guān)。Shoji等[29]研究顯示，HCV感染可抑制叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box O1，F(xiàn)oxO1)磷酸化，導(dǎo)致FoxO1在細胞核中積累，而FoxO1是糖異生過程中兩個關(guān)鍵酶——葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)oxO1可通過對這兩個關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)促進糖異生；同時，HCV也可通過下調(diào)葡萄糖激酶的表達抑制糖酵解，導(dǎo)致HCV感染者血糖水平升高。Bernsmeier等[30]研究指出，HCV介導(dǎo)的蛋白質(zhì)磷酸酶2A表達上調(diào)可減少Akt激活和FoxO1去磷酸化，從而阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Gao等[31]發(fā)現(xiàn)，HCV 感染后，IRS下調(diào)和IRS Ser307磷酸化上調(diào)均具有人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 gene，PTEN)依賴性，IRS下調(diào)可阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而IRS Ser307磷酸化上調(diào)與糖異生和成脂基因的表達增加有關(guān)，進而通過阻礙血糖代謝促進胰島素抵抗的發(fā)生，而PTEN損耗可加速IRS下調(diào)并促進IRS Ser307磷酸化上調(diào)，表明IRS與IRS Ser307磷酸化之間的平衡具有PTEN依賴性，且PTEN減少可促進糖尿病的發(fā)生。

1.6增加鐵沉積 HCV感染者血清鐵蛋白水平升高與糖尿病密切相關(guān)。Garrido Serrano等[32]研究證實，與其他原因引起的肝硬化患者相比，HCV感染的肝硬化患者基礎(chǔ)胰島素水平和高胰島素血癥發(fā)生率均顯著升高，原因為HCV感染的肝硬化患者外周胰島素抵抗更顯著，而外周胰島素抵抗由體內(nèi)鐵沉積介導(dǎo)，因此HCV感染者發(fā)展為T2DM的風(fēng)險增加。鐵代謝異常最常見的沉積部位是肝臟，且慢性病毒性肝炎與鐵蛋白水平升高密切相關(guān)，HCV通過介導(dǎo)鐵蛋白表達增加，導(dǎo)致鐵在肝臟的沉積增加，進而影響肝功能，使肝臟不能清除胰島素，并逐漸發(fā)展為胰島素抵抗，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)病率增加[33]。

1.7介導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)表達異常 GLP-1與其受體結(jié)合可刺激胰島素合成和分泌，減少胰高血糖素釋放，促進肝糖原的合成。DPP-Ⅳ可使GLP-1失活，升高血糖水平。Itou等[34]比較HCV感染的肝病患者、乙型肝炎病毒感染的肝病患者、炎性腸病患者和健康對照者GLP-1和DPP-Ⅳ表達的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCV感染的肝病患者GLP-1水平顯著低于乙型肝炎病毒感染的肝病患者、炎性腸病患者和健康對照者，同時HCV感染的肝病患者DPP-Ⅳ水平顯著升高。另有研究表明，HCV感染者的GLP-1水平降低與肝臟和回腸中的DPP-Ⅳ表達上調(diào)有關(guān)，因此HCV感染介導(dǎo)的GLP-1、DPP-Ⅳ表達改變可引起糖耐量異常，進而發(fā)展為胰島素抵抗，甚至T2DM[35]。

1.8其他 長期暴飲暴食導(dǎo)致的病毒性肝炎誘發(fā)的糖耐量異常、長期營養(yǎng)不良患者需要靜脈滴注葡萄糖溶液補充能量等也均可引起血糖升高，最終發(fā)展為T2DM[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，幾乎人體內(nèi)所有細胞均可分泌外泌體，而外泌體可通過內(nèi)體途徑在細胞內(nèi)產(chǎn)生，且外泌體質(zhì)膜為磷脂雙分子層并攜帶功能性信使RNA、特異性蛋白質(zhì)、miRNA以及DNA等，因此外泌體可參與細胞間信息交流[37]。劉訥鷗等[38]發(fā)現(xiàn)，外泌體可被脂肪組織、肝臟、肌肉攝取，而這些組織器官是外泌體作用的靶點，因此導(dǎo)致其對胰島素的敏感性降低，包括葡萄糖清除率降低、Akt磷酸化受到抑制、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4表達下調(diào)等。此外，外泌體還可攜帶胰島β細胞自身抗原，進而引發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細胞凋亡[39]。

2 抗HCV治療對T2DM預(yù)后的影響

2.1獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic res-ponse，SVR)的HCV感染者T2DM發(fā)生率較低 清除HCV感染可以恢復(fù)IRS在肝臟的表達，因此HCV感染可通過抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)直接促進胰島素抵抗，而抗病毒治療對恢復(fù)丙型肝炎患者的胰島素敏感性有益。高鵬等[40]采用聚乙二醇干擾素和利巴韋林抗病毒聯(lián)合降糖藥物治療60例慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)合并T2DM患者，療程結(jié)束后隨訪3個月，結(jié)果顯示SVR獲得者胰島素抵抗改善率高于SVR未獲得者[62.96%(17/27)比36.36%(12/33)]。Li等[41]發(fā)現(xiàn)，與接受抗病毒治療失敗的CHC患者相比，抗病毒治療后達到SVR的CHC患者發(fā)展為T2DM的風(fēng)險顯著降低。Cacoub等[42]研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后，達到SVR的CHC患者胰島素抵抗發(fā)生率顯著降低，同時達到SVR的CHC合并T2DM患者T2DM的發(fā)病率以及達到SVR的CHC未合并T2DM的患者新發(fā)T2DM的發(fā)病率均顯著降低。

2.2應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療不會升高CHC患者血糖水平 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的藥效性及安全性均較高，具有臨床應(yīng)用價值。李歡愛[43]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胰島素和聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后，CHC合并T2DM患者血糖水平降低，治療12個月后患者血糖基本恢復(fù)正常；而CHC未合并T2DM患者治療期間血糖水平保持正常，無顯著變化。郭芙蓉和吳超[44]研究顯示，應(yīng)用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療，CHC合并T2DM患者及CHC未合并T2DM患者的糖尿病均未加重，亦未引起新發(fā)糖尿病的發(fā)生。由此可見，抗病毒治療對伴有T2DM的CHC患者安全可行，不僅可改善患者肝臟纖維化進程，還不會升高患者血糖水平。但臨床采用干擾素治療時需嚴格監(jiān)測患者的血糖水平，血糖控制不佳時應(yīng)及時運用胰島素等藥物，同時密切關(guān)注患者的血糖變化，及時調(diào)整治療方案；此外，也要對糖尿病患者進行健康教育，使其控制飲食、適當運動，通過醫(yī)患雙方共同努力達到理想的治療預(yù)期。

2.3早期抗病毒治療可有效改善CHC患者血糖水平 HCV感染會誘導(dǎo)T2DM的發(fā)生，隨著HCV RNA載量上升血糖水平也相應(yīng)升高。徐蘭芝和左維澤[45]研究指出，CHC合并T2DM患者的HCV-RNA載量與空腹血糖、HbA1c水平相關(guān)，HCV-RNA<1.0×103IU/ml患者的空腹血糖、HbA1c水平低于HCV-RNA>1.0×103IU/ml的患者。劉小英等[46]證實，低病毒載量、中病毒載量的CHC合并T2DM患者空腹血糖、HbA1c水平均高于健康對照者。王小平等[47]研究發(fā)現(xiàn)，HCV-RNA病毒載量高的CHC患者血糖水平高于HCV-RNA病毒載量低的患者。因此，HCV-RNA病毒載量越高，患者血糖水平越難控制，故早期抗病毒治療是降低T2DM發(fā)病率的重要方法。

2.4抗病毒治療后獲得SVR的患者糖代謝指標短期內(nèi)顯著改善 直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)是一種新型抗病毒藥物，可使90%以上的患者獲得SVR，至少使用兩種DAA治療(特別是NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、NS3/4a蛋白酶抑制劑三種抗病毒藥物兩兩聯(lián)合)，可使幾乎所有的CHC患者獲得SVR，而獲得SVR可改善胰島素抵抗[48]。Dong等[49]通過研究106例CHC合并T2DM患者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DAA達到SVR的患者HbA1c水平較未達到SVR的患者顯著降低，且與治療前相比，達到SVR的患者治療后HbA1c平均值降低，而未達到SVR的患者治療前后HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Li等[50]研究發(fā)現(xiàn)，DAA治療后達到SVR的患者，自開始接受DAA治療至治療后6個月HbA1c平均值顯著降低，6～30個月HbA1c平均值每90天升高1.5%，30個月后HbA1c平均值穩(wěn)定在7.9%。由此可見，成功清除HCV感染可在治療后一段時間顯著降低HbA1c水平，但這種降低不會長期持續(xù)。Weidner等[51]通過隨訪CHC合并T2DM患者發(fā)現(xiàn)，自開始治療至治療后6個月患者HbA1c、空腹血糖水平均快速下降，12個月時空腹血糖恢復(fù)至治療前水平，24個月時HbA1c恢復(fù)至治療前水平。可見，接受DAA治療后達到SVR的患者空腹血糖和HbA1c水平均顯著改善，但仍需大量前瞻性研究驗證HCV感染清除后這種改善能否長期維持。Yuan等[52]將1 090例行DAA治療后HCV感染患者分為SVR組和非SVR組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SVR組患者空腹血糖水平降低，而非SVR組患者空腹血糖水平則未降低，表明空腹血糖水平改善與HCV清除具有相關(guān)性；此外，在SVR組患者中篩選基線空腹血糖≥5.6 mmol/L的患者，經(jīng)過一段時間觀察發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后血糖水平降低的患者肝功能狀況好轉(zhuǎn)；多因素回歸分析顯示，年齡≥61歲、HCV-RNA≥6.55 log IU/ml、空腹血糖≥5.84 mmol/L、總膽紅素≥16.65 μmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥110.75 IU/L是SVR后血糖未改善的獨立危險因素，提示年齡大、病毒載量高、肝功能差均會影響糖代謝的改善。

2.5DAA治療可減少降糖藥物用量并降低其他合并癥風(fēng)險 應(yīng)用DAA清除HCV感染后患者空腹血糖、HbA1c水平均降低，同時胰島素敏感性恢復(fù)、胰島素抵抗改善，降糖藥種類及用量也顯著減少，因此DAA治療可更好地控制T2DM患者空腹血糖和HbA1c水平。Boraie 等[53]選取240例CHC患者并比較其DAA治療前后3個月的HbA1c、空腹血糖水平以及胰島素抵抗指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后CHC合并T2DM與CHC未合并T2DM患者的HbA1c、空腹血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)均降低，且20.0%(24/120)的T2DM患者需要減少口服降糖藥物劑量，13.3%(16/120)的T2DM患者需要減少胰島素劑量。Ciancio等[54]發(fā)現(xiàn)，CHC合并T2DM患者經(jīng)DAA治療后約20.8%(21/101)達到SVR者可減少降糖藥物的使用，而治療失敗和未接受DAA治療的患者血糖仍維持高水平。Li等[55]發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的患者相比，接受DAA治療且出現(xiàn)SVR的患者急性冠狀動脈綜合征、終末期腎病、缺血性腦卒中、視網(wǎng)膜病變的預(yù)后風(fēng)險均降低，表明SVR的出現(xiàn)不僅可降低T2DM的發(fā)生率，還可降低其他合并癥的發(fā)生風(fēng)險。

3 小 結(jié)

HCV感染與T2DM密切相關(guān)，HCV感染會誘發(fā)胰島素抵抗甚至T2DM，而長期處于糖代謝異常狀態(tài)又會加重肝病進程。HCV感染誘發(fā)T2DM的機制與多種途徑相關(guān)，全面深入研究其發(fā)病機制可以為臨床治療提供新的理論依據(jù)。獲得SVR的CHC合并T2DM患者胰島素抵抗改善率高于未獲得SVR者，且運用聚乙二醇干擾素抗HCV治療不會使CHC合并T2DM患者及CHC未合并T2DM患者糖尿病加重或出現(xiàn)新發(fā)糖尿病。DAA是新型抗病毒藥物，與聚乙二醇干擾素相比，DAA治療后SVR獲得率顯著升高，且獲得SVR患者糖代謝指標較未獲得SVR患者顯著改善。因此，成功清除HCV感染可改善胰島素抵抗，減少T2DM的發(fā)生。