基于OpenFDA 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘與評(píng)價(jià)達(dá)托霉素上市后的不良反應(yīng)*

展敬倫 ，石 健 ，柴 雙 ，劉曉東

（1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽(yáng) 110004；2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院第二臨床藥學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

達(dá)托霉素是新型環(huán)脂肽類抗菌藥物，從玫瑰孢鏈霉菌的發(fā)酵液中提取獲得，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的殺滅作用較好。其由美國(guó)Cubist 公司研發(fā)［1］，于 2003 年獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療由革蘭陽(yáng)性菌導(dǎo)致的復(fù)雜性皮膚及軟組織感染，2006 年被批準(zhǔn)用于治療由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。其作用機(jī)制與其他抗菌藥物不同，可在游離鈣離子存在的條件下將其尾部插入細(xì)菌細(xì)胞膜中，形成離子外流通道［2-3］，當(dāng)鉀離子通過(guò)時(shí)，細(xì)胞膜快速去極化，破壞細(xì)菌DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的生物合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌非裂解性死亡。隨著達(dá)托霉素的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)（ADR）日漸增多。2010 年，F(xiàn)DA 警示在靜脈注射達(dá)托霉素時(shí)應(yīng)警惕嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。FDA 公共數(shù)據(jù)開(kāi)放項(xiàng)目（OpenFDA）數(shù)據(jù)庫(kù)于2004年6月正式啟動(dòng)［4］，基于云平臺(tái)技術(shù)可自動(dòng)更新數(shù)據(jù)。本研究中檢索了OpenFDA藥品不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)中達(dá)托霉素ADR的相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行匯總與分析，以保障臨床安全、合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索

數(shù)據(jù)來(lái)源于OpenFDA 藥品不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)中的API 模塊。進(jìn)入 API 模塊中的“How to use the API”板塊，了解并學(xué)習(xí)關(guān)于API 模塊的使用方法；選擇“Explore the API with an interactive chart”板塊，利用平臺(tái)自帶的交互式圖表板塊，根據(jù)研究需求檢索數(shù)據(jù)，可在“view”框中選擇相應(yīng)的字段，在灰色輸入框中輸入相應(yīng)術(shù)語(yǔ)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 研究方法

以“達(dá)托霉素”為目標(biāo)藥物，以O(shè)penFDA 數(shù)據(jù)庫(kù)中的APIs 模塊為基礎(chǔ)，采用數(shù)據(jù)庫(kù)交互式圖表板塊進(jìn)行訪問(wèn)。以“daptomycin”為字段在“patient.drug.medicinalproduct”中進(jìn)行檢索，結(jié)合本研究所需數(shù)據(jù)，在“view”框和灰色自定義參數(shù)搜索框中選擇或輸入不同的計(jì)數(shù)字段和查詢字段，獲得所需數(shù)據(jù)及圖表。檢索時(shí)段為2004年1月1日至2021年10月31日。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告

年度分布：共檢索到達(dá)托霉素ADR 報(bào)告4 301 份，ADR報(bào)告年度報(bào)告數(shù)量整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 達(dá)托霉素ADR報(bào)告年度分布Fig.1 Annual distribution of ADR reports of daptomycin

上報(bào)人員職業(yè)分布：見(jiàn)表1。

表1 達(dá)托霉素ADR上報(bào)人員職業(yè)分布（n=4 301）Tab.1 Occupational distribution of personnel reporting ADR of daptomycin（n=4 301）

國(guó)家分布：4 301 份 ADR 報(bào)告中，共 4 264 份報(bào)告注明了國(guó)家，排名前5 的國(guó)家分別為美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、意大利、西班牙，分別報(bào)告2 263，486，342，194，187份。

嚴(yán)重程度：嚴(yán)重ADR 分別報(bào)告住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病，共5 446 例次，且每份報(bào)告中可能上報(bào)多種ADR。其中，住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病分別為2 151 例次（39.50%）、654 例次（12.01%）、412例次（7.57%）、79例次（1.45%）、2 150例次（39.48%）。

類型分布：應(yīng)用達(dá)托霉素后出現(xiàn)的ADR 類型排名前10 的見(jiàn)表2，涉及肌肉骨骼系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。

表2 達(dá)托霉素排名前10的ADR類型分布（n=2 248）Tab.2 Type distribution of top ten ADR of daptomycin（n=2 248）

2.2 患者情況

性別和年齡：應(yīng)用達(dá)托霉素出現(xiàn)ADR 的患者中，男2 393 例（55.64%），女1 554 例（36.13%），未知354 例（8.23%）；報(bào)告中明確注明年齡的374 例，主要分布在19～64歲。詳見(jiàn)表3。

表3 達(dá)托霉素ADR報(bào)告中患者年齡分布Tab.3 Age distribution of patients in ADR reports of daptomycin

適應(yīng)證：4 301 份達(dá)托霉素的 ADR 報(bào)告中，1 048 份適應(yīng)證項(xiàng)缺失，且每份報(bào)告中可能填寫多個(gè)用藥目的或適應(yīng)證。除缺失外，報(bào)告數(shù)排名前5的適應(yīng)證見(jiàn)表4。

表4 達(dá)托霉素ADR報(bào)告排名前5的適應(yīng)證分布（n=1 464）Tab.4 Distribution of indications in the top five ADR reports of daptomycin（n=1 464）

轉(zhuǎn)歸情況：4 301 份 ADR 報(bào)告中，2 644 份明確注明患者轉(zhuǎn)歸情況。詳見(jiàn)表5。

表5 達(dá)托霉素ADR報(bào)告中患者的轉(zhuǎn)歸情況（n=4 301）Tab.5 Outcome of patients in datamycin ADR reports（n=4 301）

3 討論

達(dá)托霉素由美國(guó)Cubist公司研發(fā)，于2003年9月在美國(guó)上市［1］，故美國(guó)提交ADR 的報(bào)告最多（2 263 份），超總報(bào)告數(shù)的1/2。4 301 份有關(guān)達(dá)托霉素的ADR 報(bào)告中，導(dǎo)致住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴(yán)重疾病的嚴(yán)重ADR報(bào)告5 446例次，可能與人們更重視嚴(yán)重ADR的上報(bào)有關(guān)。

達(dá)托霉素導(dǎo)致的ADR 類型中，發(fā)生次數(shù)最多的是發(fā)熱（350 份）和寒戰(zhàn)（277 份）；橫紋肌溶解和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎報(bào)告較多，分別為202 份和205 份，均屬達(dá)托霉素的罕見(jiàn)ADR，出現(xiàn)此情況則預(yù)示病情嚴(yán)重、危及生命。橫紋肌溶解與達(dá)托霉素破壞橫紋肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能有關(guān)，橫紋肌細(xì)胞受到損傷或破壞后，將肌紅蛋白、肌酸激酶（CK）等細(xì)胞內(nèi)容物釋放到血液循環(huán)中，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀［5］，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、醬油色尿或濃茶色尿等。但臨床表現(xiàn)此典型癥狀的病例數(shù)不足10%［6］，故需檢測(cè)相應(yīng)的血液成分進(jìn)行輔助診斷。普遍認(rèn)為，血清CK 值高于正常范圍（18.0～198.0 U/ L）上限的5 倍（> 1 000 U/L）即可診斷為橫紋肌溶解［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素對(duì)橫紋肌的影響主要取決于2次的給藥時(shí)間間隔，而非血藥濃度峰值或血藥濃度- 時(shí)間曲線下面積［8］，故目前推薦的給藥方案為每日1 次。給藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清CK，一旦CK>1 000 U/L且伴有相關(guān)癥狀，或無(wú)相關(guān)癥狀但CK>2 000 U/L 時(shí)，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行對(duì)癥支持治療［9］。橫紋肌溶解常伴發(fā)急性腎功能損傷，其作用機(jī)制可能為橫紋肌溶解釋放出的肌紅蛋白在通過(guò)腎臟排出體外的過(guò)程中堵塞腎小管，并引發(fā)腎血管收縮、腎血流灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致急性腎功能衰竭［10］。10%～40%的橫紋肌溶解會(huì)引發(fā)急性腎功能損傷［6］，占急性腎功能損傷發(fā)病原因的15%。雖然本研究中報(bào)告出現(xiàn)急性腎功能損傷ADR 有263 份，但其中一部分病例極有可能由橫紋肌溶解而間接導(dǎo)致。

嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎典型的臨床表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，且多伴肺部浸潤(rùn)，可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭。其發(fā)生機(jī)制可能為：1）該藥物與肺部表面活性物質(zhì)結(jié)合，在肺泡不斷積累到一定濃度后，肺泡上皮細(xì)胞受到損傷并引發(fā)炎癥［11-12］；2）與免疫反應(yīng)有關(guān)［13］，該藥物先刺激T 淋巴細(xì)胞，使其聚集并釋放出白細(xì)胞介素5，該炎性因子能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，且可通過(guò)各種機(jī)制使其聚集到肺泡，肺泡巨噬細(xì)胞還可通過(guò)產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集到肺部，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。若出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的癥狀和體征，建議立即停藥，并進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估，推薦給予全身性類固醇治療。