甲潑尼龍聯合rhTPO沖擊療法在兒童難治性ITP中的應用

楊威，隨素敏，魏廣友

(安徽醫科大學附屬亳州醫院兒科，安徽 亳州 236800)

特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，B淋巴細胞、T淋巴細胞功能紊亂可導致的血小板計數(platelet count，PLT)明顯減少，患病初期主要表現為全身皮膚黏膜、牙齦等局部瘀點或出血，嚴重者可發展為泌尿系統、消化系統多器官出血，多發生于青壯年[1-2]。ITP的誘發因素較多，其中兒童 ITP多由病毒感染導致。目前，臨床多采用大劑量糖皮質激素治療，其臨床療效顯著，但仍有部分患兒會發展成難治性ITP，進而增加臨床治療難度[3-4]；且因激素治療療程較長，不良反應發生率及復發率均較高[5-6]。近年來，重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)因可提高骨髓巨核細胞的增生、分化能力，促使大量血小板釋放入血而提高血小板數量，被廣泛應用于ITP的臨床治療[7-8]，但在糖皮質激素治療的基礎上聯合應用rhTPO治療的研究較少。本研究旨在分析甲潑尼龍聯合rhTPO沖擊療法治療難治性ITP患兒的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2021年1月安徽醫科大學附屬亳州醫院收治的135例難治性ITP患兒的臨床資料，按照治療方法不同分為甲潑尼龍組、rhTPO組、聯合組，每組45例。納入標準：①符合《血液病診斷及療效標準》第3版[9]中ITP的診斷標準，PLT持續減少6個月以上(PLT<100×109/L)；②年齡<18歲；③經免疫抑制劑、糖皮質激素等正規治療無效或出現藥物依賴或停藥后復發；④無先天性及遺傳性凝血性疾病或免疫性疾??；⑤患兒家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①對本研究所用藥物成分過敏或為過敏體質者；②合并病毒性肝炎、風濕性疾病、再生障礙性貧血等；③依從性較差，無法配合完成全程治療及隨訪。

其中，甲潑尼龍組男22例、女23例，年齡10個月至15歲，平均(6.4±2.7)歲，病程2～8個月，平均(3.9±1.3)個月；rhTPO組男24例、女21例，年齡10個月至16歲，平均(6.6±2.8)歲，病程2～9個月，平均(4.1±1.3)個月；聯合組男26例、女19例，年齡8個月至16歲，平均(6.4±2.8)歲，病程1～7個月，平均(3.7±1.3)個月。三組患兒的性別、年齡及病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2治療方法 所有患兒均給予止痛、止血、解痙、維持水電解質平衡、抗炎等基礎治療，且當患兒PLT<10×109/L時輸注機采血小板1次，每次1 U，上升至20×109/L時停止輸注。其中，甲潑尼龍組根據患兒具體情況于1 h內靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(比利時輝瑞制藥有限公司生產，批號：S68229、X60849)10～20 mg/kg，一次性滴注完畢，連續靜脈滴注治療3 d，第4天開始改為口服甲潑尼龍片(意大利Pfizer Italia s.r.l公司生產，批號：737EA、W00829)1.5～2.0 mg/kg，分3次服用，4周后根據患兒病情變化調整藥物劑量至停止；rhTPO組患兒皮下注射rhTPO(沈陽三生制藥有限責任公司生產，批號：201711036、201910125)300 μg/kg，每日1次，4周后根據患兒病情變化調整藥物劑量至停止；聯合組患兒應用甲潑尼龍聯合rhTPO皮下注射治療，方法同甲潑尼龍組與rhTPO組，4周后根據患兒病情變化調整藥物劑量至停止。

1.3觀察指標及判斷標準 ①分別于治療前及治療1、2、3、4周時，抽取患兒空腹外周靜脈血2 ml，置入含乙二胺四乙酸二鉀抗凝劑的專用真空抗凝管采血管中送檢，采用電阻抗法檢測PLT水平；抽取患兒空腹外周靜脈血3 ml，以離心半徑10 cm、3 000 r/min離心15 min，取上清液，應用eCL8000全自動生化分析儀(深圳普門科技股份有限公司生產)，采用化學發光法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6水平。②治療后3個月，評估三組患兒的臨床療效，出血癥狀消失，PLT恢復至正常，且持續時間超過3個月，為痊愈；出血癥狀基本消失，PLT升高30×109/L或升高至50×109/L以上，為有效；PLT升高不足30×109/L或尚未達到50×109/L以上，亦或出現惡化，為無效；總有效率=(痊愈例數+有效例數)/總例數×100%[10]。③觀察并記錄三組患兒的惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、腹瀉等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1三組患兒的PLT、TNF-α、IL-6水平比較 不同時點間三組患兒PLT、TNF-α、IL-6水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，三組患兒PLT、TNF-α、IL-6水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；PLT、TNF-α、IL-6水平的時點間與組間存在交互作用(P<0.05)，治療1、2、3、4周，三組患兒的PLT水平均呈逐漸升高趨勢，TNF-α、IL-6水平均呈降低趨勢，且聯合組的PLT水平均高于甲潑尼龍組與rhTPO組，TNF-α、IL-6水平均低于甲潑尼龍組與rhTPO組(P<0.05)，見表1。

2.2三組患兒的臨床療效比較 治療結束后3個月，聯合組的總有效率為95.56%(43/45)，甲潑尼龍組為73.33%(33/45)，rhTPO組為71.11%(32/45)，

表1 三組難治性特發性血小板減少性紫癜患兒的PLT、TNF-α、IL-6水平比較

三組的總有效率比較差異有統計學意義(χ2=10.278，P=0.006)，其中聯合組的總有效率明顯高于甲潑尼龍組與rhTPO組(χ2=8.459，P=0.004；χ2=9.680，P=0.002)，而甲潑尼龍組與rhTPO組的總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.055，P=0.814)；三組的臨床療效比較差異有統計學意義(H=14.862，P=0.001)，其中聯合組的臨床療效明顯優于甲潑尼龍組和rhTPO組(Z=3.517，P<0.001；Z=3.178，P=0.001)，而甲潑尼龍組與rhTPO組的臨床療效比較差異無統計學意義(Z=0.117，P=0.907)，見表2。

2.3三組患兒的不良反應發生情況比較 三組患兒的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.760，P=0.684)，見表3。

表2 三組難治性特發性血小板減少性紫癜患兒的臨床療效比較 (例)

表3 三組難治性特發性血小板減少性紫癜患兒的不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討 論

血小板減少性紫癜為常見的血液系統疾病，具有起病急、治愈困難等特點，根據其發病特點可分為特發性、遺傳性、繼發性3種類型，根據其臨床特點可分為重癥性、難治性、慢性、持續性、急性5種類型。ITP為常見的血小板減少性紫癜類型之一，其發病機制與體液免疫及細胞免疫密切相關[11]。目前，ITP治療的主要目的為提高PLT水平，并維持其穩定性，減少出血的發生風險[12]。腎上腺糖皮質激素、免疫球蛋白制劑是治療ITP的首選藥物，雖然其能夠有效促進血小板生成、減少血小板破壞，但臨床研究證實約30%的患兒對此類藥物敏感性較差，且部分患兒還會對藥物產生依賴現象甚至出現急性胃黏膜損傷、糖尿病等嚴重不良反應，最終發展為難治性ITP，極易導致患兒出現繼發性感染而死亡[13-14]。

研究顯示，患兒機體內抗血小板膜糖蛋白自身抗體與血小板膜糖蛋白結合致使血小板敏感性增強，進而損害血小板功能或導致血小板被巨噬細胞吞噬，致使機體內血小板異常降低是兒童ITP的主要發病機制之一[15]。Poudyal等[16]的研究顯示，T細胞亞群比例失衡或數量異常致使T細胞介導的免疫調節功能紊亂、B淋巴細胞活性增加與血小板的異常減少密切相關。本研究結果顯示，治療1、2、3、4周時，聯合組的PLT水平均明顯高于甲潑尼龍組和rhTPO組，TNF-α、IL-6水平均明顯低于甲潑尼龍組和rhTPO組，臨床療效明顯優于甲潑尼龍組和rhTPO組(P<0.05)。陳喜填等[17]研究發現，甲潑尼龍聯合rhTPO可有效提高自身免疫性血小板減少性紫癜的治療效果。本研究結果與上述研究結果相似。

有研究認為，ITP可能與病毒感染有關，病毒感染使單核巨噬細胞大量分泌TNF-α、IL-6等多功能炎癥因子，協同單核巨噬細胞參與ITP的發生及發展，致使機體免疫功能失衡[18]。而甲潑尼龍作為糖皮質激素類藥物，可抑制巨噬細胞吞噬功能，減輕機體炎癥反應程度，增強兒茶酚胺敏感性，降低血管壁通透性，增加血管壁張力，減輕機體的免疫性損傷[19-20]。rhTPO作為通過基因重組技術獲取的造血生長因子，具有與內源性血小板生成素相似的藥理作用，能夠通過與特異性受體結合，促進骨髓巨核細胞的增殖分裂而增加血小板的分泌，并將其大量釋放入血，從而提高機體內的血小板水平[21]。研究顯示，rhTPO對骨髓巨核細胞增殖分裂的每一階段均具有刺激作用，尤以對早期巨核細胞系祖細胞的作用最佳[22]。另外，羅洪強等[23]研究發現，難治性ITP應用rhTPO治療后，IL-2水平、IL-2/IL-4比值、B1細胞及CD19+細胞水平均明顯低于治療前，IL-4水平明顯高于治療前，表明rhTPO可通過調節B淋巴細胞、T淋巴細胞水平而發揮作用。可見，甲潑尼龍聯合rhTPO可在抑制血小板被破壞的同時，促進血小板的快速生成，故治療效果明顯優于兩者單獨應用。此外，惡心嘔吐、乏力等是甲潑尼龍的常見不良反應，頭暈、發熱是rhTPO的常見不良反應。而本研究結果顯示，三組患兒的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)?？梢姡诐娔猃埮crhTPO聯合應用并未增加不良反應發生風險，安全性較高。

綜上所述，與單純應用甲潑尼龍與rhTPO相比，甲潑尼龍聯合rhTPO應用更有利于提升難治性ITP患兒PLT水平，提高難治性ITP患兒的臨床療效，且兩者聯合應用未增加患兒的不良反應發生率。