基于中醫傳承輔助平臺探討培元通滯法治療帕金森病的用藥規律

徐棟，袁永娥，黃世敬

(1.中國中醫科學院廣安門醫院南區針灸科，北京 102600； 2.北京中醫藥大學東直門醫院腦病科，北京 100700；3.中國中醫科學院廣安門醫院老年病科，北京 100053)

帕金森病是一種常見的神經系統變性疾病，其好發于中老年人群，尚無有效治療方法。目前針對帕金森病的治療只能緩解癥狀，并不能阻止病情的進展，更無法治愈[1]。晚期帕金森病患者因運動功能的喪失，嚴重影響其生活質量，也對家庭和社會造成巨大負擔[2]。中醫藥在治療帕金森病上能夠緩解臨床癥狀，減輕藥物不良反應，延緩疾病進展，具有一定的優勢。黃世敬教授長期從事中醫腦病方面的臨床治療、基礎研究及中藥研發的工作，繼承和發展了王永炎院士“虛氣留滯”的理論基礎，認為肝腎不足、元氣虧虛(虛氣)是帕金森病的發病基礎[3]，因“虛氣”而導致氣滯、瘀血、痰濁阻滯經絡(留滯)，進而化火、生風，是帕金森病的基本病機[4]。并在此基礎上提出了“培元通滯”的治療方法，即以益氣、補肝腎以培其元，結合行氣、活血、化痰、清熱、息風以通其滯。該方法在臨床用于帕金森病患者有良好的治療效果。本研究旨在基于中醫傳承輔助平臺探討培元通滯法治療帕金森病的用藥規律。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集2017年5月至2020年10月于中國中醫科學院廣安門醫院南區門診運用培元通滯法治療的帕金森病患者的處方共147首。納入標準：①符合《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[5]；②符合《中醫老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》中顫證的診斷標準[6]。排除標準：①有嚴重的心、肝、腎功能不全患者；②有精神類疾病患者；③對相關藥物過敏患者。

1.2分析軟件 中醫傳承輔助平臺軟件(V2.5)由中國中醫科學院中藥研究所中藥新藥設計課題組研發，是傳承名老中醫經驗的重要工具[7]。該軟件能夠總結名老中醫的用藥經驗，整理與分析文獻醫案，研究某個疾病的用藥規律，并總結中藥在疾病與方劑配伍中的應用規律，為新藥研發與處方篩選提供幫助[8]。

1.3數據錄入與數據庫建立 錄入所收集患者的姓名、性別、年齡、聯系電話、就診日期、就診次數、四診信息及處方用藥等信息。在錄入完成后，由兩名研究人員負責數據審核，以確保數據準確性，從而建立帕金森病患者的數據庫。

1.4統計學方法 中醫傳承輔助平臺軟件以方劑分析為突破點，集成關聯、規則分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類等數據挖掘方法。

1.4.1四氣、五味及歸經統計 使用軟件中“統計報表”功能，對錄入方劑中藥物的四氣、五味及歸經進行數量的統計。

1.4.2藥物頻次 運用軟件 “數據分析”功能中的“頻次統計”，統計所錄入處方中藥物的使用頻次。

1.4.3組方規律 運用軟件中的“組方規律”功能，支持度個數(表示藥物組合在處方中同時出現的個數)設置為95，置信度(表示當“→”符號左側的藥物出現時，“→”服藥右側藥物出現的概率)設置為0.95。點擊“用藥模式”得到處方中藥物組合的出現頻次，點擊“規律分析”得到這些藥物的關聯性。因黃世敬教授治療帕金森病的處方是在自己經驗方的基礎上加減而成，故支持度個數和置信度設置的數值均較高。最后通過“網絡展示”可以將藥物之間的關系更清楚、直觀的展示出來。

1.4.4新方分析 運用軟件中的“新方分析”功能，相關度：表示兩個藥物的相關性，是熵聚類算法一個重要參數；懲罰度：是為了減少藥物負相關信息干擾的參數。在軟件開發人員前期研究中，認為相關度8、懲罰度2能夠最好地反映數據的準確性。故本次分析設置“相關度為8”“懲罰度為2”。點擊“聚類”“提取組合”對錄入的方劑進行復雜系統熵聚類，生成核心處方，再次進行無監督的熵層次聚類，從而得到治療帕金森病的新處方，并將藥物用網絡圖展示出來。

2 結 果

2.1藥物的四氣、五味及歸經 對147首方劑中所有藥物的四氣、五味及歸經統計發現，治療帕金森病常用的藥物以溫、平、寒為主，藥味以甘、辛、苦為主，主要歸于肝經，其次為心、脾、腎經。見表1、表2、表3。

表1 治療帕金森病處方藥物的四氣

表2 治療帕金森病處方藥物的五味

表3 治療帕金森病處方藥物的歸經

2.2藥物頻次 在錄入的147首方劑中，共涉及中藥137味，使用頻率超過30次的藥物見表4。其中以地龍使用頻率最高，為140次，占95.24%；其次為僵蠶、茯苓、全蝎、遠志、黃芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、當歸、黃精等。

表4 治療帕金森病處方中使用頻次≥30次的藥物

2.3組方規律 將支持度個數設置為95，得到藥物模式見表5。共包含7味常用中藥，分別為地龍、僵蠶、全蝎、茯苓、遠志、石菖蒲、黃芪。設置置信度為0.95，得到這7味中藥大于0.95關聯系數的組合，見表6。最后通過“網絡展示”將這7味藥物的關系更清楚、直觀的展示出來，見圖1。

表5 治療帕金森病處方中使用頻次≥95次的藥物組合

表6 治療帕金森病處方中使用頻次≥95次藥物的關聯規則 (置信度≥0.95)

2.4新方分析 設置相關度為8、懲罰度為2，對錄入的147首處方中的藥物進行復雜系統熵聚類，得到含有3、4味藥的核心組合，見表7。將這些核心組合進一步予無監督的熵層次聚類，得出13首治療帕金森病的新處方，見表8；使用“網絡展示”，對得到的新處方中的各個藥物進行直觀的展示，見圖2。

圖1 治療帕金森病新處方中支持度個數為95、置信度為0.95的7味藥物網絡展示圖

表7 治療帕金森病核心藥物組合

表8 治療帕金森病新方組合

3 討 論

帕金森病屬于中醫學“震顫、顫證、震顫麻痹”的范疇。該病病程較長，纏綿難愈，所以在治療上切勿妄圖速效，應循序漸進[9]。帕金森病治療應以益氣、補肝腎以培其元，結合行氣、活血、化痰、清熱、息風等方法以通其滯。使用頻率較高的藥物為地龍、僵蠶、茯苓、全蝎、遠志、黃芪、石菖蒲、葛根、羚羊粉、天麻、當歸、黃精、紅花等，符合“培元通滯法”的治療原則。帕金森病治療的根本在于培元，多用藥性溫、平，藥味甘、辛的藥物；在培元的基礎上使用藥性寒、涼，性味苦、咸的藥物以通滯，使補而不滯、補而不膩[10]。

根據中醫傳承輔助平臺統計分析的組方規律可以看出：①以黃芪為核心。在用藥方面重用補氣藥以益氣培元。《醫宗己任編·戰振栗》言：“大抵氣血俱虛，不能養榮筋骨，故為之振搖不能主持也。”認為帕金森病的病機為氣血虧虛而生風。黃芪為補氣之要藥，本研究使用黃芪的常用量為60～150 g。通過重用黃芪配伍少許補益肝腎之品，以達到益氣培元的目的。且益氣亦具有行氣活血之功，使補而不滯。《醫方集解》曰：“氣與血猶水也，盛則流暢，虛則鮮有不滯者”。現代研究認為，氧化應激是導致帕金森病患者黑質多巴胺神經元凋亡的重要因素[11]。而黃芪中的黃芪甲苷具有抗氧化作用，能夠清除細胞中氧自由基，減輕氧化應激反應，起到保護神經元細胞的作用[12]。同時，黃芪甲苷還能顯著增加帕金森病小鼠自發活動計數值，并顯著提高1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導的帕金森病小鼠模型紋狀體多巴胺及高香草酸的含量，且呈劑量依賴性，從另一個角度證明了重用黃芪的意義[13]。②息風藥對：地龍-全蝎-僵蠶。帕金森病之震顫、僵硬、強直皆為風之象。《醫學綱目·顫振》中云：“風顫者，以風入于肝臟經絡，上氣不守正位，故使頭招面搖，手足顫掉也”。故將息風藥貫穿帕金森病治療的始終，常使用蟲類藥物，如全蝎、僵蠶、地龍等，以起到搜風通絡止痙之功[14]。全蝎、地龍、僵蠶，這三味藥為常用息風通絡的組合，能清熱、止痙、化痰，尤其對帕金森病患者的震顫及肌張力增高所致關節拘攣而挾痰熱者療效顯著[15]。現代研究證明，全蝎中的提取物蝎毒耐熱肽也具有保護帕金森病受損神經的作用[16]。地龍中的蛋白多肽類成分對帕金森病

小鼠模型具有神經保護作用[17]。僵蠶中含有的活性寡肽能夠有效抑制乙酰膽堿酯酶，而乙酰膽堿酯酶被認為可能參與帕金森病患者發病過程中的神經元凋亡[18]。③化痰藥對：茯苓-遠志-石菖蒲。“諸痙項強，皆屬于濕”“頑病多痰”，所以痰濕阻滯經絡是帕金森病患者肢體僵硬、肌肉強直的病理因素，也是導致帕金森病遷延不愈、病情復雜的重要原因[19]。石菖蒲、遠志二藥合用，相須相輔，化痰開竅之力加強，使痰濁消散不蒙清竅。配伍茯苓淡滲利濕，又兼能健脾。考慮到帕金森病病程長，患者需要長期服藥，所以固護脾胃也是臨床需要兼顧的問題。現代研究證明，硫酸化茯苓多糖能夠降低體內自由基含量，減少丙二醛和過氧化氫的產生，保護腦神經元細胞[20]。遠志皂苷不僅可以減少活性氧自由基的產生，還可以抑制黑質小膠質細胞分泌促炎因子，減少多巴胺能神經元的丟失，發揮神經元保護作用[21]。石菖蒲中的主要成分β-細辛醚能夠減少左旋多巴在腦外轉化成多巴胺所產生的副作用，并提高腦內多巴胺的含量，從而改善帕金森病模型大鼠的自主運動功能、平衡能力與協調性及感覺運動整合功能[22]。

此外，中醫傳承輔助平臺通過統計分析還得到了具有潛在規律的核心藥物組合，并得出13首新方組合。充分體現了對于帕金森病的治療，除益氣、息風、化痰外，還要兼顧患者人群特點，老年人多有肝腎不足、肝腎陰虛，故用生地、山茱萸、山藥、黃精、鱉甲等滋陰補腎之品，配合益氣藥物共同起到“培元”的作用。氣虛推動無力，血行緩慢而成瘀，所以在益氣的同時配伍活血藥可起到較好的效果，且有“治風先治血，血行風自滅”之意。除震顫、強直等運動癥狀外，還有失眠、情志不暢、大便不通等非運動癥狀嚴重影響帕金森病患者的生活質量，遂常配伍重鎮、疏肝、通便之品以改善患者癥狀，體現了中醫整體觀的思想。

綜上所述，運用培元通滯的治療方法，以益氣培元、息風、化痰為主，配伍行氣、活血、滋陰、清熱等藥物可有效緩解帕金森病患者的運動及非運動癥狀，提高生活、工作能力，改善生活質量，延緩疾病的進展，為臨床治療帕金森病提供了一種新思路與方法，也為以后專方專藥治療帕金森病奠定了基礎。