硬化劑藥物治療頜面部靜脈畸形網狀Meta分析

黃曉霖，程方旭，段曉峰

(貴州醫科大學，貴陽 550004)

靜脈畸形是一種由脈管系統胚胎時期發育不良引起的臨床常見血管畸形，可遍及全身[1]，發病率約為1.5%，其中40%發生于頭頸部[2]，其次為四肢和軀干[3-4]。由于頜面部靜脈畸形患者對美觀的要求較其他部位高，目前多采用硬化療法，其是一種在脈管管腔內注射某種藥物，破壞管腔內皮細胞，從而使管腔壁纖維化，達到閉鎖管腔效果的治療方法，而具有這種作用的藥物被稱為硬化劑[5-6]。近年來，隨著頜面部靜脈畸形治療藥物的增多以及對藥物研究的逐步深入，發現臨床上常用的硬化劑在療效和安全性方面均存在優勢與不足。而且目前大多數研究為單一或兩種硬化劑之間的對比，缺乏聯合方案以及多種藥物之間的對比。網狀Meta分析是聯合直接比較與間接比較的方法，可以實現對多項(3個及以上)干預措施同時進行比較，并對各干預措施的有效性進行排序[7]。本研究通過網狀Meta分析的方法對頜面部靜脈畸形硬化劑的有效性進行評價，以期為臨床硬化劑的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、知網、萬方、維普及CBM數據庫，檢索時限為建庫至2020年12月30日。英文檢索詞：Venous malformations、Cavernous hemangioma、Absolute ethanol、Lauric alcohol、Pingyangmycin、Bleomycin、Sodium morrhuate、Urea、Hypertonic saline、Polydocanol、Lipiodol、Polyiodinated iodine、Quinine、Sapylin、Sodium tetradecyl sulfate、Ok-432、Alum、Xiaozhiling。中文檢索詞：靜脈畸形、海綿狀血管瘤、無水乙醇、聚桂醇、平陽霉素、博萊霉素、魚肝油酸鈉、尿素、高滲鹽水、聚多卡醇、碘油、多碘化碘、奎寧、沙培林、十四烷基硫酸鈉、Ok-432、明礬、消痔靈。通過交叉匹配的方式進行檢索，同時查閱現有期刊進行手工檢索。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；②研究對象：診斷為頜面部靜脈畸形的患者，符合《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南(2019版)》[2]中的診斷標準；③干預措施：各種硬化劑；④結局指標：硬化劑有效率，采納國際通用的Achauer等提出的四級標準和世界衛生組織(World Health Organization,WHO)實體瘤療效評定標準。

1.2.2排除標準 ①重復發表文獻；②只有標題、摘要的文獻；③非中、英文文獻；④學術會議文獻、學位論文；⑤動物實驗或體外實驗文獻；⑥病例數少于5例；⑦綜述或Meta分析等二次研究文獻；⑧非頜面部靜脈畸形文獻；⑨數據或資料描述不清楚的文獻；⑩非RCT文獻。

1.3結局觀察指標及判斷標準 WHO標準：病灶全部消失，不留瘢痕，外觀和局部功能正常，為治愈；病灶縮小3/4以上，外觀基本恢復正常，局部功能正常，為顯效；病灶縮小1/2左右，外形稍有改善，局部功能未見改變，為有效；病灶縮小不到1/4或有生長，外形無明顯改善，器官功能未見改善，為無效。有效率=(治愈例數+顯效例數)/總例數×100%。Achauer等提出的四級標準如下。Ⅰ級：瘤體縮小<25%；Ⅱ級：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：瘤體縮小>75%。有效率=(Ⅲ級例數+Ⅳ級例數)/總例數×100%。

1.4文獻資料提取與篩選 由兩名研究者獨立收集文獻，嚴格按照納入和排除標準進行文獻篩選并整理。提取內容：作者、發表年份、樣本量、有效樣本量、性別、干預措施、隨訪時間及結局指標。完成數據提取后，交叉核對兩名研究者提取的資料。如果提取資料有較大差異，應討論解決或向資深研究人員請教解決。

1.5偏倚風險評價 由兩名研究者獨立采用Cochrane系統評價工具對納入研究進行偏倚風險評價，涉及隨機方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法、結果測量者盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果。完成質量評價后，交叉核對2名研究者的評價結果。如果評價結果有較大差異，應討論解決或向資深研究人員請教解決。

1.6統計學方法 采用Stata 13.0軟件進行網狀Meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應統計量，并計算其95%CI。采用節點劈裂法進行一致性檢驗；計算累積排序概率曲線下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)對每種藥物進行療效排序。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索到文獻1 529篇，經過篩選后最終納入14篇RCT研究[1,8-20]，文獻篩選流程圖見圖1。

2.2文獻基本資料 14篇文獻中共1 533例患者。其中2篇[13,18]三臂試驗，其余12篇[1,8-12,14-17,19-20]均為兩臂試驗，硬化劑涉及平陽霉素、平陽霉素+地塞米松、平陽霉素碘化油乳劑、魚肝油酸鈉、魚肝油酸鈉+平陽霉素、聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+聚桂醇、無水乙醇+平陽霉素。納入文獻基本信息見表1。

2.3文獻質量評估 納入的文獻中2篇[9，19]采用隨機數字表法，1篇[1]采用抽簽法，其余11篇研究均按照隨機原則分組，但具體的隨機方式未描述；14篇研究均未詳細描述分配隱藏方式及是否使用盲法，故相關偏倚風險不詳；對于結果數據完整性、選擇性報道和其他偏倚風險低。采用Cochrane評分工具對14篇文獻進行評估，總體風險較低。見表2。

2.4網狀Meta分析結果

2.4.1證據網狀圖 納入的14篇文獻均報道了有效率，涉及9種硬化劑。其中平陽霉素、平陽霉素+地塞米松的面積最大，因此兩者的樣本量較大，其次平陽霉素與平陽霉素+地塞米松兩者之間的連線直徑較粗，說明其直接研究證據基礎數據量大。見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本信息

表2 納入文獻風險評估

圖2 證據網絡圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素；圓的面積越大則表明該硬化劑的樣本量越大，邊線越粗則表明該硬化劑的基礎數據量越大；兩個圓之間的線段表明兩種硬化劑有直接比較

2.4.2不一致性檢驗 針對納入的9種硬化劑通過不一致性模型檢驗差異無統計學意義(P=0.80)，則使用一致性模型進行分析。局部不一致性檢驗使用節點劈裂法，結果顯示14組間對比均不存在局部不一致(均P>0.05)。9種硬化劑之間通過不一致性檢驗共形成6個閉環，各個閉環之間進行一致性檢驗，結果顯示不一致因子為0.10～0.20，95%CI下限均為0，說明納入的14篇研究文獻直接證據和間接證據一致性較好，且每個節點不存在異質性。見圖3。

圖3 不一致性檢驗 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

2.4.3發表偏倚 納入的14篇研究文獻中，涉及9種硬化劑，使用漏斗圖進行發表偏倚分析。漏斗圖中圓點大部分分布在兩側，則基本對稱，且與回歸線趨近垂直，說明不存在發表偏倚。見圖4。

2.4.4有效率 本研究納入9種硬化劑，共進行36次直接以及間接比較，結果顯示，無水乙醇+聚桂醇的有效率均高于平陽霉素、平陽霉素+地塞米松、平陽霉素碘化油、魚肝油酸鈉、魚肝油酸鈉+平陽霉素、聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+平陽霉素(RR=1.96,95%CI1.30～2.95；RR=1.85,95%CI1.23～2.77；RR=1.77,95%CI1.10～2.85；RR=2.22,95%CI1.43～3.45；RR=1.90,95%CI1.23～2.93；RR=1.70,95%CI1.15～2.49；RR=1.61,95%CI1.10～2.35；RR=1.61,95%CI1.05～2.50)(均P<0.05)。見圖5。

圖4 9種硬化劑有效率的漏斗圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

圖5 9種硬化劑治療頜面部靜脈畸形有效率的森林圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

2.4.5各藥物的累積排序結果 各藥物的有效率從高到低分別為無水乙醇+聚桂醇(SUCRA=99.6%)>無水乙醇(SUCRA=72.2%)>無水乙醇+平陽霉素(SUCRA=68.0%)>聚桂醇(SUCRA=60.5%)>平陽霉素碘化油(SUCRA=49.7%)>平陽霉素+地塞米松(SUCRA=40.6%)>魚肝油酸鈉+平陽霉素(SUCRA=32.8%)>平陽霉素(SUCRA=22.3%)>魚肝油酸鈉(SUCRA=4.3%)。結果顯示無水乙醇+聚桂醇治療頜面部靜脈畸形有效率高于其他硬化劑。見圖6。

3 討 論

脈管畸形中以海綿狀血管瘤最多見，其是多發于頜面部的一種先天性血管畸形病變或良性病變，又稱為靜脈畸形[9，21]。靜脈畸形導致的血管損害病情發展較慢，約90%不會消退，終身漸進性發展[5，22-23]。臨床上常用的治療方法包括激光、藥物、手術等[2，24]。2019年中華口腔醫學會口腔頜面外科專業委員會脈管性疾病學組發表的治療指南提出，目前國內外治療靜脈畸形的共識首選血管內硬化療法[2]，相較全身用藥毒副作用更小，創傷小，患者易接受[11，25]。

圖6 藥物的累積排序概率圖 A為平陽霉素，B為平陽霉素+地塞米松，C為平陽霉素碘化油乳劑，D為魚肝油酸鈉，E為魚肝油酸鈉+平陽霉素，F為聚桂醇，G為無水乙醇，H為無水乙醇+聚桂醇，I為無水乙醇+平陽霉素

本研究結果顯示，無水乙醇+聚桂醇在治療頜面部靜脈畸形有效率方面最佳。分析其原因可能是當兩種藥物聯合使用時可將無水乙醇能反復沖洗管腔的優勢與聚桂醇可以長時間保留在腔內的優點有效結合，即當無水乙醇藥物注入病變管腔后，迅速破壞血管內皮細胞，使血紅蛋白變性，內部永久性血栓形成纖維化，達到栓塞回流靜脈及病變腔隙，以此反復沖洗為預硬化，使得囊壁的上皮細胞失活，再將聚桂醇泡沫制劑注入腔內，對無水乙醇沖洗未充分硬化的囊壁作持續硬化，從而達到兩次硬化的效果[26]。這種聯合療法彌補了無水乙醇作用較為強烈，單獨使用稍有不慎則會導致嚴重并發癥的不足，以及聚桂醇用于腔體較大的患者常需要多次注射以及引起皮膚結痂、破潰出血、繼發感染以及色素沉著等方面的劣勢[27-29]，達到“取長補短”的功效，因此有效率高于其他藥物。有研究將120例頜面部靜脈畸形患者隨機分為三組，研究單獨使用聚桂醇、無水乙醇、無水乙醇+聚桂醇的療效，結果表明聯合組有效率最高，達91.67%(55/60)，且不良反應少[14]。無水乙醇+聚桂醇不僅在頜面部得到了證實，在肝囊腫[26]及下肢靜脈畸形[27]等方面也進行了研究，有效率均達100%，且不良反應發生率也較低。

本研究也存在一定的局限性：①納入的研究均未提及是否盲法，故可能存在實施偏倚；②部分硬化劑所納入的文獻較少，可能影響結論的可靠性；③僅研究各種硬化劑的有效性，未涉及每種藥物的并發癥；④未納入英文文獻，嚴格按照納入與排除標準篩選后目前暫無符合RCT原則的英文文獻。因此，今后有待更多的高質量、大樣本、多中心的RCT研究進行論述。

綜上所述，與單獨使用無水乙醇相比，無水乙醇+聚桂醇可以避免因乙醇的滲透性和刺激性強而導致的“醉酒樣”反應等不良癥狀的發生；此外，與單獨使用聚桂醇相比，無水乙醇+聚桂醇可以減少患者的注射次數。因此，無水乙醇+聚桂醇在治療頜面部靜脈畸形方面更優。