甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷的病因診斷及治療進展

裴玲琪 綜述 周怡宏，林世德 審校

遵義醫科大學附屬醫院感染科，貴州 遵義 563000

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism，簡稱甲亢)是臨床上較為常見的內分泌性疾病，主要是由于甲狀腺合成過多甲狀腺激素而導致機體代謝亢進和交感神經興奮，進而引起消瘦、食欲亢進、心悸、易激動、腹瀉等臨床癥狀的綜合征[1]，其病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫(graves disease，GD)、結節性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤等。甲亢患者合并肝損傷在臨床上較常見，但其肝損傷的病因較復雜，首先，甲亢患者高水平甲狀腺激素可損傷多個器官系統，其中肝損傷表現為肝功能異常、肝腫大，被稱為甲狀腺功能亢進癥性肝病；其次，抗甲狀腺藥物也可導致藥物性肝損傷，其臨床表現可從無癥狀肝炎到肝衰竭[2-5]。另外，甲亢患者還可合并其他肝臟疾病，其中自身免疫性疾病及病毒性肝炎較多見。甲亢的治療方法包括抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATDs)、手術、131I治療，然而當甲亢患者合并重度肝損傷或肝衰竭時，甲亢治療方案的選擇具有難度。目前國內外對甲亢合并肝損傷的病因診斷及治療尚無統一指導意見，本文圍繞甲亢合并肝損傷的臨床特點及其診療方案作一綜述，旨在幫助臨床醫生提高對甲亢合并肝損傷患者的診治水平。

1 甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷的臨床特征

1.1 甲狀腺功能亢進癥性肝病 自1874 年首次報道了一例突眼性甲狀腺腫合并心臟病和黃疸的致命病例之后，大量研究證實肝臟是甲狀腺激素作用的一個重要靶點[6]。甲亢導致肝損傷的發生率為15%～76%[7]，其中約64%的患者血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高，16.8%～62%的患者谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，37%的患者丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)升高，27%的患者門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高[6-7]。甲亢導致肝損傷的程度從輕微到重度，絕大多數患者肝功能可隨著甲狀腺功能亢進癥的好轉逐漸恢復正常，提示甲亢引起肝臟生化指標異常通常是自限性的[7]。目前甲亢合并肝損傷的機制尚不清楚，有研究認為與甲狀腺激素對肝細胞的直接毒性作用、肝細胞代謝率增高導致耗氧量的增加、肝瘀血導致的缺氧及免疫反應等因素有關[6-9]。然而，SUZUKI 等[10]發現甲狀腺激素水平與總膽紅素(total bilirubin，TBIL)或ALT 升高的嚴重程度沒有相關性；WAFA 等[7]發現甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和膽紅素水平之間存在顯著的正相關關系，提示甲狀腺功能亢進對肝臟的間接影響可能比激素的直接作用更大，也可能與自身免疫機制有關。

1.2 抗甲狀腺藥物相關肝損傷 常用的ATDs包括硫脲類的丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和咪唑類的甲巰咪唑(methimazole，MMI)，均是臨床上治療甲亢的一線藥物，主要通過抑制甲狀腺激素的生物合成或減少T4到T3的轉化發揮作用[11]。大量研究表明肝損害是ATDs常見的副作用之一[12]，通常發生在治療后12 周內[3]，其發生率為0.1%～0.2%[13]。研究發現，PTU與MMI 引起肝損傷的機制及臨床表現存在差異，首先，MMI 的不良反應大多具有劑量依賴性，通過降低劑量可減少不良反應的發生，而PTU的肝毒性卻與劑量無關[5，14]；其次，MMI導致肝損傷的發生率較高[5]，但PTU 誘導的肝損傷通常更嚴重[6，10]，有報道PTU 相關嚴重肝毒性患者的死亡率可以達到25%，而MMI相關肝毒性目前尚無致死的案例[6]。另外，藥物性肝炎按肝損傷特點分為肝細胞型損傷型、膽汁淤積型和混合型[15]，既往研究發現MMI 常引起膽汁淤積型肝損傷，PTU主要引起肝細胞型損傷[2-3，13-14]。兩類抗甲狀腺藥物導致肝損傷的臨床表現不同可能與其作用機制不同有關[16]，同時有案例表明MMI和PTU存在交叉過敏反應[13]，這表明兩者肝損傷作用機制也可能存在共性，迄今發現反應性代謝產物的形成、氧化應激誘導、細胞內靶點功能障礙、免疫介導及遺傳因素的易感性等因素均與MMI及PTU引起的肝損傷相關[17-19]。

1.3 合并其他肝臟基礎疾病 甲亢屬于一種自身免疫性疾病，一些學者發現甲亢伴肝功能障礙患者的促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)水平較高[8-9]，這可能與肝細胞表面有TRAb 的表達有關，其可刺激肝細胞內環磷酸腺苷含量增加，誘導自身免疫紊亂導致肝功能受損[9]。有研究發現，甲狀腺疾病的發生常與原發性硬化性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)相關。PBC特點是膽道上皮細胞的進行性炎癥損傷，膽道相關酶升高和抗線粒體抗體陽性[20]。據報道，PBC 合并自身免疫性疾病的概率高達61.1%，PBC 患者中甲狀腺疾病的患病率為7.24%～14.4%[21]。FLOREANI 等[21]通過分析1297例PBC合并甲狀腺疾病的患者后發現PBC合并甲狀腺功能亢進癥(GD 和多結節性毒性甲狀腺腫)占24.5%，合并橋本甲狀腺炎占62.6%。其次，有研究發現GD患者中自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的發生率約10%[22]。AIH是一種自身免疫性慢性活動性肝炎，伴有轉氨酶升高、血清免疫球蛋白G(serum immunoglobulin G，IgG)水平、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)和平滑肌抗體(smooth muscle antibodies，SMA)陽性[20]，組織學表現為門靜脈周圍肝炎，在實驗室檢測中，AIH患者的轉氨酶升高比膽紅素和ALP異常更顯著[23]。另外，有報道肝炎病毒感染也可能并發甲狀腺疾病。HONG 等[24]報道了一例沒有甲狀腺疾病基礎病史的患者感染甲型肝炎病毒感染并發了GD。CUI等[25]還報道了一例急性乙型肝炎病毒感染并發GD的患者。SHEN等[26]通過薈萃分析發現慢性HCV感染可能是甲狀腺功能障礙的獨立危險因素。故當甲亢合并肝功異常時，應全方面考慮肝損傷的病因。

2 甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷的鑒別

由于甲亢合并肝損傷患者肝損傷的病因復雜，可能為多種因素共同的作用結果，給臨床醫生及時確定甲亢患者肝損傷的病因帶來極大的挑戰。

甲亢合并肝損傷患者多在使用ATDs治療過程中出現肝損傷，這時確定肝損傷的病因尤其困難，由于甲狀腺功能亢進癥性肝病和血清甲狀腺素水平并不直接相關，不能以甲狀腺素水平判斷是否為甲狀腺功能亢進癥性肝病。在甲亢患者中確定是否有藥物性肝損傷也非常困難，理論上藥物性肝損傷當再次用藥時肝損害再次出現可以做出明確的診斷，但重復用藥是危險的和不切實際的。ROUSER-UCLAF因果關系評估法(RUCAM 量表)[27]是確定藥物引起肝毒性因果關系的診斷評分系統，但其評分標準界定較模糊，臨床上藥物性肝損傷與用藥關系隱蔽，而且是排除性診斷，故RUCAM 評分評估抗甲狀腺藥物引起的肝損害可能不準確。趙榮榮等[28]報道的一例患者入院前長期服用抗甲狀腺藥物，RUCAM 評分為7分，考慮抗甲狀腺藥物引起的肝損害后予以停藥及保肝治療，肝功較前雖有恢復，但惡心、乏力、皮膚黏膜黃染等臨床癥狀未見明顯緩解，后在保肝的基礎上予以適量抗甲狀腺藥物治療后癥狀得到緩解。ZENG等[13]報道一例MMI治療甲狀腺功能亢進癥后出現嚴重膽汁淤積的患者也闡明了甲亢相關肝損害的多種因果關系，其肝損害為甲狀腺功能亢進癥和抗甲狀腺藥物的共同作用。

因此，臨床上對甲亢患者合并肝損傷的病因診斷應結合患者甲狀腺功能亢進發病時間、用藥種類及時間、是否合并其他肝病、自身免疫性疾病等情況綜合考慮[13，28-29]，采用如圖1所示的流程圖仔細排查，在診斷過程中需特別注意肝損害可能是多種病因的共同作用。

圖1 甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷的診斷流程圖

3 甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷的治療

當甲亢合并肝損傷時，同時保肝治療和快速控制甲狀腺毒癥是治療成功的關鍵。然而當肝損傷病因不明確或存在多種病因時，在控制甲狀腺功能亢進及保肝治療方法的選擇上具有難度，尤其是伴有重度肝損傷或肝衰竭時治療變得更加棘手。

3.1 抗甲狀腺藥物 大部分甲狀腺功能亢進癥性肝病患者的肝功能損傷較輕，經抗甲狀腺藥物治療后肝功和甲狀腺功能可得到明顯改善，故大多數認為抗甲狀腺藥物是治療甲亢患者最常見的方法。由于大多數甲亢患者是在ATDs治療過程中發現肝功能損傷，在這類患者明確其肝損傷是甲狀腺功能亢進癥性肝病還是藥物性肝損傷很困難，給臨床治療帶來了很大的難度。LIAW等[30]認為對于無高膽紅素血癥和肝損傷無癥狀的患者，抗甲狀腺藥物治療可繼續謹慎進行。KUBOTA 等[31]認為甲亢患者開始ATDs 治療后，AST 和ALT 的升高可能不是ATDs 的副作用，而是由甲狀腺功能的改變引起的，在ALT小于150 IU/L 的患者中，ATDs 仍可持續。然而，在嚴重肝損傷的情況下繼續使用ATDs 是危險的，存在致命的藥物性肝損傷風險，應及時停用抗甲狀腺藥物。另外有研究發現PTU和MMI之間存在可能的交叉反應，因此換藥也存在一定的風險。有研究發現ATDs藥物聯合糖皮質激素治療甲狀腺功能亢進癥性肝損傷安全高效[32]。這可能與甲亢是一種自身免疫性疾病有關，激素可抑制免疫反應，且糖皮質激素可抑制T4向T3轉化，減少甲狀腺激素的合成與釋放，還可減少甲狀腺激素的腸肝循環，有助于甲狀腺激素的代謝。同時，在甲亢合并肝損傷患者可能存在腎上腺皮質激素相對不足，亦為糖皮質激素使用指征[33]。但是近年來不斷有在Graves眼病患者中大劑量使用甲基潑尼松龍(methylprednisolone，MP)后出現肝損傷的病例報道[34-35]，其認為可能與MP短暫免疫抑制，隨后免疫重建，激活宿主的自身免疫樣反應有關。根據全球藥物不良反應監測網MP相關肝損傷患病率約為1%，且迄今報道的所有病例都在6 個月內發生，且為高劑量使用MP(最多31 d 內用了至少2000 mg)導致的肝損傷[32]。故當大劑量使用MP治療甲亢時需密切監測肝功能。

3.2 手術治療 手術是治療甲亢有效和明確的治療方法，但對合并嚴重肝損傷患者手術治療的安全性及有效性尚不確定。HADDADEN 等[36]報道一例GD合并膽汁淤積性肝炎患者在重度肝損傷的情況下進行了甲狀腺手術，2 個月后肝功完全緩解。上述案例表明手術可有效控制甲亢，隨著甲狀腺功能亢進狀態得到控制，肝功能可逐漸好轉。由于手術創傷大且費用高，且甲狀腺手術前通常需要ATDs治療，重度肝損害是手術治療的禁忌證，因此，甲狀腺功能亢進癥合并重度肝損傷患者手術治療風險較大。

3.3131I 放射治療 放射免疫療法(radioimmunotherapy，RIT)是甲亢合并肝功能損傷患者的有效治療方法[8]。WANG 等[8]通過觀察1552 例甲亢患者經131I治療的療效及肝損傷的轉歸，發現首次131I治療后甲亢治愈率為72.6%，甲亢治愈組約90.8%的患者肝功能恢復正常，未治愈組肝功能障礙緩解率僅為41.8%。DING 等[37]也報道了重癥甲亢并發嚴重黃疸5 例患者經131I 治療后黃疸均迅速得到控制且遠期效果好。肝組織對輻射不敏感，超過3000 cGy的輻射吸收劑量才會引起肝炎，在治療甲亢時，肝臟吸收的輻射劑量小于10 cGy，故肝細胞在131I的輻射下是安全的[38]。但131I可使原來甲狀腺濾泡內的大量甲狀腺素迅速入血，可引起甲狀腺危象及進一步加重肝損害。因此，部分學者強調131I治療應多次小劑量給予，直到肝功能恢復正常，但這在臨床實踐中很難實現，且不利于肝臟、甲狀腺功能的及時恢復。人工肝治療可為甲亢合并重度肝損傷患者131I 治療創造合適時機。ZHANG 等[38]對116 例甲亢合并重度肝損害患者的回顧性研究表明人工肝支持系統可快速改善肝功能和甲狀腺功能，提高131I治療的安全性。DING等[39]對345例難治性重癥甲亢患者治療前予以血漿置換、保肝等支持性治療，在131I治療后未觀察到病情惡化及甲狀腺風暴反應，說明通過支持性治療，131I 治療不經ATDs 預處理的難治性重癥甲亢患者是安全有效的。因此，當甲亢患者合并重度肝損傷且考慮合并藥物性肝損害時，常常禁忌ATDs 或手術治療，131I治療是這類患者的另一種選擇。

4 結語

總之，甲狀腺功能亢進癥合并肝損傷較常見，在診治過程中應全面考慮引起肝損害的各種因素，根據肝損傷病因來確定治療方案。然而有時可能很難明確病因，需要采用同時控制甲狀腺毒癥及保肝治療的方案。甲狀腺功能亢進癥合并重度肝損傷患者，可予以血漿置換及激素等對癥支持治療暫時改善肝功能，擇期予以131I治療。但目前尚無統一的治療指南，應結合臨床資料評估患者的身體狀況，且結合患者的意愿選擇治療方案，從而降低死亡率。