伊曲康唑口服與伊曲康唑混合甘油涂抹黏膜治療口腔念珠菌病的療效比較

陳聞韻

口腔念珠菌病主要是由白色念珠菌感染導致的口腔黏膜疾病，是最常見的口腔真菌感染［1］，隨著廣譜抗生素和免疫抑制劑等藥物廣泛使用，艾滋病、惡性腫瘤及長期應用抗菌藥物或糖皮質激素治療的免疫功能低下患者易感染。念珠菌病的感染作為口腔黏膜常見病之一，大多數患者病情易反復，有口腔黏膜紅斑假膜、口干、口痛、吞咽困難等臨床表現，并常伴有消化道念珠菌病以及播散性念珠菌病的可能［2］。伊曲康唑是目前常用的治療念珠菌病藥物之一，尤其是針對中重度口腔念珠菌病患者。本文比較伊曲康唑口服與伊曲康唑混合甘油涂抹口腔黏膜治療口腔念珠菌病效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2020年9月浙江大學附屬第一醫院安吉分院收治的口腔念珠菌病患者78例。納入標準：患者就診時自述口干/疼痛、燒灼不適，經口腔黏膜檢查可見白色絨狀假膜或黏膜紅斑，患處口腔拭子實驗室培養結果為念珠菌陽性，經臨床確診為假膜型或紅斑型口腔念珠菌病患者。排除標準：對伊曲康唑、甘油過敏者；妊娠及哺乳期婦女；治療前6周內未使用過抗真菌治療；肝功能明顯異常（SGPT、SGOT＞2倍正常值）；必須使用鎮痛劑；經臨床診斷為侵襲性念珠菌病；艾滋病、惡性腫瘤、長期應用抗菌藥物或糖皮質激素治療；嚴重系統性疾病、嚴重免疫功能抑制的患者。本項目經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。78例患者隨機分為A組與B組，兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 二組一般資料比較

1.2 方法 A組口服伊曲康唑（成都倍特藥業有限公司）100 mg，1次/d；B組伊曲康唑100 mg研磨成細粉狀加入20 mL開塞露（青島華仁太醫藥業有限公司）攪拌混勻，浸濕棉簽涂抹口腔黏膜，2次/d，涂抹前用溫開水漱口，涂抹后2 h內不進食、不飲水。治療時間持續7 d。

1.3 觀察指標 疼痛采用視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）進行評分，數字評定量表由0～10度量，0表示“無痛”，10表示“劇烈疼痛”，紅斑或假膜評分標準，紅斑或假膜未見評為0分，單個、小灶性損害，面積＜0.5 cm2評為1分；斑片狀損害面積0.5～1.5 cm2評為2分；彌漫性損害，面積＞1.5 cm2為3分［4］。實驗室指標：用無菌棉拭子在患者口腔黏膜病變最明顯部位來回擦拭，將其置入2 mL 0.9%氯化納溶液中，混勻后取50 μL涂布接種于沙保氏葡萄糖瓊脂行念珠菌培養，48 h后進行菌落（CFU/mL）檢測。于初診第1天、治療結束后次日上午分別采樣送檢。分別于初診時第1天和用藥后第8天記錄2組患者口腔疼痛感、紅斑或假膜及口腔黏膜區念珠菌培養數量，同時記錄患者治療期間有無不良反應。

1.4 療效評價 臨床療效：治愈：癥狀體征完全消失，菌落培養結果陰性；顯效：癥狀及體征改善率≥70%，培養菌落數減少率≥70%；有效：癥狀體征改善率30%～69%，無效：癥狀體征改善率＜30%，培養菌落數減少率＜30%。改善率（%）= （治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。有效率（%）=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/治療總例數×100%

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組內比較采用wilcoxon秩和檢驗，計數資料以n（%）表示，兩組比較采用非參數秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后臨床指標及實驗室指標分析 見表2。

表2 治療前后臨床指標及實驗室指標比較（±s）

表2 治療前后臨床指標及實驗室指標比較（±s）

注：與A組比較，*P＜0.05

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2.2 療效比較 兩組紅斑假膜總有效率、疼痛總有效率、菌檢總有效率B組均優于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。表3～5。

表3 兩組紅斑假膜療效比較

表4 兩組疼痛療效比較

表5 兩組菌檢療效比較

3 討論

念珠菌系條件致病菌，在機體菌群失調、免疫功能下降情況下，可發生念珠菌病，或使患者原發疾病惡化、加重或死亡。口腔念珠菌病屬黏膜真菌感染，黏膜念珠菌病或侵入性念珠菌病的治療依賴于真菌藥物，隨著唑類藥的廣泛施用，越來越多證據表明患者對唑類藥，特別是氟康唑產生耐藥性。相比口服全身給藥，局部治療具有較多優點，如能夠以更高的濃度將藥物更有選擇性地輸送到特定部位，降低全身不良事件的風險，避免藥物水平的波動和患者內部的變化，以及自我用藥的適用性，從而提高患者的依從性，還可盡量減少耐藥的風險。此外，對于放療所致的口腔黏膜炎并發癥，臨床也常使用抗微生物漱口液等黏膜保護劑緩解癥狀［3］。以上證據均表明，局部治療應作為口腔念珠菌病的首選。本資料結果表明，局部涂抹藥效顯著優于口服藥效；局部用藥對作用方式簡單，緩解口服用藥易引發的耐藥問題，且療效相當。

真菌對伊曲康唑普遍敏感，伊曲康唑治療念珠菌病已在臨床廣泛應用，療效優于酮康唑與氟康唑［4］。由于伊曲康唑在水溶液中的溶解度低，以水作為溶劑制成的懸液存在藥物濃度不均、生物利用度不足等問題。國外有研究將伊曲康唑研磨后加入到甘油溶劑中，能生成類似于生物膜的層狀雙分子層基質的懸浮劑，且配方后伊曲康唑結晶性質無顯著變化，理化性質穩定，未見額外的藥理反應［5］。國內市場尚無直接涂抹口腔黏膜的抗真菌藥物制劑供應。用甘油制備伊曲康唑制劑，可維持藥物化學性質穩定；甘油黏稠的特性可延長藥物吸附黏膜上的時間。本資料結果表明，對口腔患處直接涂抹伊曲康唑甘油制劑的患者紅斑假膜療效、疼痛療效及菌檢均優于口服伊曲康唑患者（P＜0.05）。

已有研究對氟康唑甘油合劑局部涂抹新生兒鵝口瘡的治療和用藥效果進行研究［6］，表明使用甘油制備口腔黏膜局部涂抹藥物的安全性，且口腔念珠菌病的局部用藥方式在臨床上具有廣闊的應用前景：一方面，對新生兒等口服藥物依從性較差的患者，局部用藥可降低治療難度；另一方面，局部用藥可使藥物直接作用于感染部位，相比于口服用藥，可縮短用藥周期，提高藥物有效作用濃度。本研究結果也進一步證明這一觀點，對臨床局部用藥治療口腔念珠菌病具有參考意義。但考慮到不同藥物的藥理性質，對其他抗真菌藥物的局部用藥制劑制備和臨床適應性仍有待進一步研究。

本資料顯示，局部用藥制劑制備材料經濟易得，局部涂抹操作方便、作用方式直接。患者對局部口腔治療依從性良好，未發現不良反應，起效時間和總有效率均優于口服抗真菌藥物治療，值得臨床推廣。