來那度胺聯合RCHOP 方案治療彌漫大B 細胞淋巴瘤的療效和安全性

馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

駐馬店市中心醫院血液科，河南 駐馬店 463000

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）具有高度的侵襲性，能夠破壞正常淋巴結或結外組織，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）病理類型中最常見的一種，占成年NHL的30%～40%[1]。DLBCL可發生于各年齡段，但多發于中老年人群，且男性居多，以淋巴結腫大為主要特征，部分患者可出現典型的B癥狀（盜汗、發熱、體重下降等）[2]。DLBCL進展快、惡性程度高、預后不佳[3]。目前，利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松（RCHOP）方案是臨床認可的DLBCL標準治療方案，雖然可提高總體治療效果，但仍有30%的患者會進一步發展為復發/難治性DLBCL，導致3年無事件生存（eventfree survival，EFS）率低于20%[4-5]。因此，需要尋找一種新的治療方案來減少復發/難治性DLBCL的發生風險，改善臨床治療效果。近年來研究發現，來那度胺單藥在不同類型的惰性及侵襲性NHL中顯示了較好的治療效果，且與利妥昔單抗聯合應用還能進一步提高B細胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）患者的臨床療效及利妥昔單抗的耐受性[6]。目前國內相關研究尚少，故本研究探討來那度胺聯合RCHOP方案治療DLBCL的療效及安全性，以期為DLBCL患者提供更優的治療策略，延長患者的生存時間、改善生活質量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年3月駐馬店市中心醫院收治的DLBCL患者。納入標準：①經病理學、骨髓細胞學等檢查確診為DLBCL；②年齡18～70歲；③初次確診并接受化療；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎功能不全；②合并其他惡性腫瘤；③對治療藥物過敏；④既往接受過器官移植；⑤妊娠或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入60例DLBCL患者，根據治療方案的不同分為觀察組（n=32）和對照組（n=28），對照組患者給予RCHOP方案治療，觀察組給予來那度胺聯合RCHOP方案治療。兩組患者性別、年齡和Ann Arbor分期等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者給予RCHOP方案化療：第1天，利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注；第2天，環磷酰胺750 mg/m2+長春新堿1.4 mg/m2+多柔比星50 mg/m2靜脈滴注；第2～6天，潑尼松60 mg/m2靜脈滴注。每21天為1個療程，連續治療6個療程。觀察組在對照組基礎上每天給予來那度胺20 mg口服治療，21天為1個療程，連續治療6個療程。兩組患者化療期間給予常規堿化、水化、保肝、護心、止嘔、保護胃黏膜等對癥支持治療。利妥昔單抗使用前給予苯海拉明20 mg肌內注射、地塞米松5 mg靜脈推注，預防過敏，利妥昔單抗首次滴注時應以50 mg/h的速度緩慢滴注，并給予心電監護；若無不良反應可逐步增加滴速，但不應超過400 mg/h。每個療程前均對患者進行血常規、腎功能、電解質等常規檢查。

1.3 觀察指標和評價標準

①化療6個療程后，參照實體瘤療效評價標準評估兩組患者的近期療效[7]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶消失且未發現新病灶；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大徑縮小≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤最大徑縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤最大徑增大≥20%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。②不良反應依據世界衛生組織（WHO）制定的抗腫瘤藥物常見不良反應分級標準[8]進行評價，包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能減退、腹瀉、間質性肺炎等。③遠期療效，自化療之日起對所有患者進行為期3年的隨訪，無失訪病例，比較兩組患者的無進展生存率及總生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，正態分布且方差齊性計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR為90.62%（29/32），高于對照組的67.86%（19/28），差異有統計學意義（χ2=4.383，P=0.028）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應、間質性肺炎及肝功能減退，多為1～2級，無4級不良反應，且兩組不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況

2.3 遠期療效的比較

觀察組隨訪時間為4～36個月，中位隨訪19個月，對照組隨訪時間為3～36個月，中位隨訪17個月。觀察組患者的無進展生存率為71.90%，明顯高于對照組的39.30%，差異有統計學意義（χ2=7.643，P=0.006）；觀察組患者的總生存率為81.30%，明顯高于對照組的42.90%，差異有統計學意義（χ2=10.510，P=0.001）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=32）和對照組（n=28）DLBCL 患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組（n=32）和對照組（n=28）DLBCL 患者的總生存曲線

3 討論

NHL是臨床常見的血液系統惡性腫瘤，其臨床癥狀、病理形態、生物學行為均有較高的異質性，根據其細胞來源可分為B細胞、T細胞、NK/T細胞3種類型，其中85%的NHL起源于B細胞，DLBCL是其中最常見的亞型[9-10]。流行病學調查顯示，DLBCL的發病率逐年升高，隨著綜合治療的逐漸應用，DLBCL的生存率明顯提高，但仍有部分初治或復發患者的療效不佳，而來那度胺可使此類患者明顯受益[11]。來那度胺是沙利度胺的衍生物，屬于新型口服免疫制劑，最初被批準用于臨床與5q染色體缺失相關的骨髓增生異常綜合征的治療，或與地塞米松聯合使用治療復發/難治性多發性骨髓瘤，國外研究顯示，來那度胺在套細胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）中有較好的治療效果，使其臨床適應證進一步擴展[12-13]。與沙利度胺相比，來那度胺的療效和安全性更好，主要不良反應為1～2級骨髓抑制、周圍神經炎等，但經過對癥治療、減量或停藥后即可恢復或緩解[14]。因此，本研究探討DLBCL患者在標準化RCHOP化療方案基礎上聯合來那度胺的療效，旨在為DLBCL患者提供新的治療策略。

本研究結果顯示，觀察組患者的ORR為90.62%，高于對照組的67.86%（P＜0.05）。表明來那度胺聯合RCHOP化療方案能明顯提高DLBCL患者的近期療效。利妥昔單抗是美國食品藥品管理局（FDA）批準的用于治療B-NHL的單抗，可通過依賴抗體的細胞毒性（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）、補體依賴的細胞毒作用、促細胞凋亡機制發揮抗腫瘤作用[15]。來那度胺不僅具有抗腫瘤及免疫調節雙重作用，還可增強利妥昔單抗的ADCC作用，逆轉部分患者對利妥昔單抗的耐藥性[16-17]。Nowakowski等[18]研究結果顯示，來那度胺聯合利妥昔單抗作為初治DLBCL患者的一線方案，ORR高達98%，且可克服不同病理類型對預后的不良影響。

本研究進一步分析兩組患者的3年生存情況，觀察組患者的3年無進展生存率、總生存率分別為71.90%、81.30%，均高于對照組的39.30%、42.90%，表明來那度胺聯合RCHOP方案治療DLBCL患者的遠期療效較為顯著，可明顯延長患者的生存時間。研究顯示，來那度胺長期維持治療可以延長初治或未治療的多發性骨髓瘤患者的無進展生存期，但對總生存期無影響[19]。本研究結果顯示，來那度胺聯合RCHOP方案維持治療6個療程，DLBCL患者的無進展生存率及總生存率均得到明顯改善，可能與二者的協同作用有關，聯合使用反應性更為持久，不良反應安全可控。臨床更長期的隨訪試驗顯示，來那度胺聯合RCHOP方案治療DLBCL患者的5年無進展生存率、總生存率能夠達到63.50%、75.40%，隨著時間推移依然能夠保持較高的無進展生存率和總生存率[20]。

在不良反應方面，RCHOP化療的主要不良反應為骨髓抑制、嘔心嘔吐、間質性肺炎、腹瀉等，主要為1～2級不良反應[21]。本研究結果顯示，來那度胺聯合RCHOP方案的耐受性較好，不會提高不良反應發生率，表明來那度胺聯合RCHOP方案治療DLBCL的安全性較高。有研究顯示，大劑量來那度胺（25 mg/d）聯合RCHOP方案治療DLBCL也未發生與劑量相關的嚴重不良反應，患者安全可耐受[22]。

綜上所述，來那度胺聯合RCHOP方案治療初治的DLBCL患者的療效好、安全性高，能明顯提高患者的生存率。