多發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診療研究進(jìn)展

趙永瑞，徐建堃

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射治療科，北京 100053

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的原發(fā)腦惡性腫瘤，占原發(fā)腦惡性腫瘤的48.6%，1年生存率為42.8%，5年生存率為7.2%[1]。目前標(biāo)準(zhǔn)治療原則為最大安全程度的手術(shù)切除輔助放療、化療[2]。近年來，電場治療也成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[3]。多發(fā)腦GBM為GBM的亞型，相對于單發(fā)GBM，其發(fā)生率較低，為0.5%～35.0%[4]，多發(fā)腦GBM進(jìn)一步可分為多灶性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（multifocal glioblastoma，MF GBM）和多中心性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（multicenter glioblastoma，MC GBM）。1963年，Batzdorf和Malamud[5]提出了MF GBM和MC GBM的影像學(xué)和病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：MF GBM指腫瘤通過既定的途徑擴(kuò)散和生長，包括白質(zhì)纖維束（如聯(lián)絡(luò)纖維、聯(lián)合纖維和投射纖維）、腦脊液循環(huán)通道以及向鄰近腦組織擴(kuò)散形成衛(wèi)星灶等；MC GBM是指一種廣泛存在于不同腦葉或半球的多發(fā)性病變，即不能通過上述生長和擴(kuò)散途徑所解釋。GBM的多個(gè)病灶可以同時(shí)發(fā)生（同時(shí)性），也可以在診斷后數(shù)月內(nèi)發(fā)生（異時(shí)性）[6]，但多個(gè)病灶之間需要至少間隔1 cm[7]。目前有關(guān)多發(fā)腦GBM的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，隨著影像學(xué)及基因組學(xué)的發(fā)展，多發(fā)腦GBM大多數(shù)被認(rèn)為是MF GBM，而不是真正的MC GBM，即多個(gè)病灶在解剖學(xué)上雖無直接關(guān)聯(lián)，但多個(gè)病灶往往具有類似的基因組學(xué)改變，這可能是由于腫瘤干細(xì)胞遷移所致[8-10]。因此，區(qū)分MF GBM和MC GBM可能沒有顯著的臨床價(jià)值。

多發(fā)腦GBM預(yù)后極差，最新一項(xiàng)研究回顧了2004—2016年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中多發(fā)GBM和單發(fā)GBM的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示單發(fā)GBM平均生存期為12.8個(gè)月，而多發(fā)GBM平均生存期僅為8.3個(gè)月[11]。目前多發(fā)GBM的治療原則尚無統(tǒng)一意見，本文對多發(fā)腦GBM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括分子病理學(xué)特征、治療方法（手術(shù)治療、放療、藥物治療、電場治療、激光熱凝治療）等，討論多發(fā)腦GBM的最佳診療策略。

1 分子病理學(xué)特征

根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)腫瘤分類指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦GBM的分子病理必須為異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型[12]。中國學(xué)者通過分析30例多發(fā)GBM患者發(fā)現(xiàn)，多發(fā)GBM無IDH1、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖（alpha thalassemia retardation syndrome X-linked，ATRX）和血小板源性生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor α，PDGFRA）突變[13]。但多發(fā)GBM的分子特征目前仍存在爭議，尚不確定多發(fā)GBM是否具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，以及多發(fā)性病變的發(fā)展是否是GBM發(fā)展的必然步驟[14]。有研究發(fā)現(xiàn)MF GBM在基因上與原發(fā)GBM相似，都是單克隆起源：10號染色體丟失和7號染色體增加、9p部分丟失[包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B（cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B，CDKN2A/B）]、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）擴(kuò)增、無IDH1/2突變[15]。

有關(guān)研究提示，多發(fā)腦GBM的分子病理常伴有腫瘤蛋白53（tumor protein p53，TP53）突變和（或）EGFR突變，而在單發(fā)GBM中，二者突變提示患者的預(yù)后較差，這可能是多發(fā)GBM高度惡性和強(qiáng)侵襲性的原因之一[16]。Kyritsis等[17]報(bào)道了19例多發(fā)GBM患者中6例患者p53基因突變。Dono等[18]研究發(fā)現(xiàn)相比于單發(fā)GBM，在多發(fā)GBM中EGFR呈過表達(dá)（65%vs 42%，P=0.019），且常伴有EGFR/磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）共突變（36%vs 19%，P=0.050），研究還發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)GBM隊(duì)列中，伴有激酶功能區(qū)受體（kinase insert domain receptor，KDR）突變的患者預(yù)后較差（6.7個(gè)月vs 16.6個(gè)月，P=0.038）。此外，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)c-met過表達(dá)的GBM患者在影像學(xué)上經(jīng)常呈現(xiàn)多發(fā)性特征，且與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[19]。

目前認(rèn)為多發(fā)GBM的不同病灶可能具有相似的分子表型，但Lombardi等[20]于2018年報(bào)道了1例IDH突變狀態(tài)不一致的多發(fā)膠質(zhì)瘤：IDH野生型GBM和IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤。因此，多發(fā)GBM的分子生物學(xué)特性需要進(jìn)一步探索研究，從而為其診斷和治療提供新見解、新思路。

2 手術(shù)治療

手術(shù)切除一直是腦膠質(zhì)瘤的主要治療手段。目前對于多發(fā)GBM，次全切除術(shù)或活檢是最常用的手術(shù)策略，完全切除的患者比例較低。完全切除是指對多發(fā)病灶同期切除或序貫切除，爭議的主要觀點(diǎn)是完全切除是否能改善患者的預(yù)后。

近年來，最大的一項(xiàng)回顧性研究分析了7785例MF GBM患者，完全切除術(shù)、次全切除術(shù)和活檢比例分別為25.8%、35.1%、34.0%，與次全切除術(shù)和活檢相比，完全切除可以延長患者的生存時(shí)間，中位生存時(shí)間分別為11.5、9.0、5.8個(gè)月[11]。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析研究結(jié)果顯示，約65%的多發(fā)GBM行手術(shù)切除，其中完全切除術(shù)和次全切除術(shù)比例分別為22.54%、41.33%，統(tǒng)計(jì)分析顯示手術(shù)切除是改善患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，完整切除術(shù)或次全切除術(shù)患者預(yù)后明顯優(yōu)于活檢組[4]。此外，一項(xiàng)加權(quán)生存分析證實(shí)行最大病灶切除也可以使患者獲得生存獲益，切除程度≥85%能夠顯著延長患者的中位生存時(shí)間[21]。

因此，目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在多發(fā)GBM中，手術(shù)切除程度同樣與患者預(yù)后呈正相關(guān)，如果安全可行，應(yīng)嘗試行完全切除；如果完全切除不能實(shí)現(xiàn)，可行次全切除術(shù)或最大病灶的安全切除。

3 放療

GBM具有彌漫性浸潤性生長特性，相對于單發(fā)GBM，多發(fā)GBM患者無論手術(shù)切除程度如何，在疾病的診療過程中同樣需要行術(shù)后輔助治療。最近的一項(xiàng)有關(guān)多發(fā)GBM預(yù)后因素的研究結(jié)果顯示，在多因素分析中，僅有術(shù)后輔助放化療與多發(fā)GBM患者的生存期延長相關(guān)（HR=0.429，P=0.002）[22]。目前，放療的爭議主要是照射范圍選擇全腦放療還是局部放療，原則上，放療的照射范圍是基于GBM的生物學(xué)特性和復(fù)發(fā)模式。對于單發(fā)GBM，治療后復(fù)發(fā)大部分在原發(fā)灶周圍2 cm內(nèi)；但對于多發(fā)GBM，尤其是MC GBM，目前缺乏大樣本數(shù)據(jù)的臨床研究。

一項(xiàng)德國的回顧性研究分析了接受局部放療（60 Gy/30 f）的265例原發(fā)GBM患者的病歷資料，其中多發(fā)GBM 63例，研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)GBM與單發(fā)GBM相比復(fù)發(fā)模式無顯著差異，有60%的多發(fā)GBM患者復(fù)發(fā)局限在計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）外1 cm以內(nèi)[23]。一項(xiàng)臨床研究分析了11例行全腦放療（45 Gy/25 f）的多發(fā)GBM患者，9例患者在原發(fā)灶增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)復(fù)發(fā)，其中3例最終出現(xiàn)原發(fā)灶水腫帶區(qū)域外復(fù)發(fā)[24]。

因此，對于多發(fā)GBM放療究竟需要勾畫多大的照射范圍以及應(yīng)該給予多少劑量照射，目前仍缺乏循證學(xué)證據(jù)支持。考慮到全腦放療的毒性，目前大多數(shù)學(xué)者傾向于局部放療，即臨床靶區(qū)（clinical target volume,CTV）為水腫區(qū)域外擴(kuò)1～2 cm，劑量46 Gy，殘存腫瘤局部加量至60 Gy[25]。

4 藥物治療

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是治療GBM的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物，新發(fā)診斷的GBM，同步放化療期間用量為75 mg/m2，輔助6個(gè)周期治療期間用量為150～200 mg/m2。泰國的一項(xiàng)回顧性研究分析了30例多發(fā)GBM患者（MF GBM 27例，MC GBM 3例），其中22例患者僅行放療，8例患者行放療聯(lián)合TMZ治療，多因素分析發(fā)現(xiàn)，TMZ聯(lián)合放療是影響多發(fā)GBM預(yù)后的最強(qiáng)預(yù)測因子（HR=0.40，95%CI：0.16～0.97）[26]。Syed 等[23]回顧性分析 63 例多發(fā)GBM患者的研究中同樣顯示局部放療聯(lián)合TMZ可以顯著延長患者的總生存期（14.2個(gè)月vs 8.3個(gè)月，P=0.006）。在全腦放療聯(lián)合TMZ治療多發(fā)GBM研究中，患者的中位生存時(shí)間也可以達(dá)到10個(gè)月[24]。因此，對于多發(fā)GBM，無論放療劑量和照射范圍，TMZ均可以改善患者的預(yù)后。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，能抑制GBM的血管生成和生長。2013年，一項(xiàng)對不可手術(shù)切除的41例GBM患者行貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ新輔助治療的研究中，12例患者為多發(fā)GBM，結(jié)果顯示患者耐受性良好，24.4%的患者部分緩解，68.3%的患者疾病穩(wěn)定，中位生存時(shí)間可達(dá)11.7個(gè)月[27]。

多發(fā)GBM的藥物治療目前以TMZ為主，類似于單發(fā)GBM，多主張與放療聯(lián)合應(yīng)用，截至目前，尚沒有檢索到多發(fā)GBM免疫藥物治療的相關(guān)研究報(bào)道，在免疫治療興起的時(shí)代，需要更多的研究來進(jìn)一步探索免疫治療在多發(fā)GBM中的療效。

5 電場治療

電場治療是一種通過抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用的治療方法，需要通過貼敷于頭皮的轉(zhuǎn)換片產(chǎn)生中頻低場強(qiáng)腫瘤治療磁場而實(shí)現(xiàn)。目前多項(xiàng)研究顯示，電場治療安全有效，已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作為Ⅰ級證據(jù)推薦用于新發(fā)GBM的治療[25]。因?yàn)殡妶鲋委熆梢宰饔糜谌X，對多發(fā)GBM也許同樣有效，但目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道，需要臨床研究來闡明電場治療在多發(fā)GBM治療中的作用。

6 激光熱凝治療

激光熱凝治療是一種微創(chuàng)治療腫瘤的方法，是使用激光探針插入病變內(nèi)部，通過加熱周圍組織實(shí)現(xiàn)毀損病灶的目的。初始，激光熱凝治療作為挽救治療手段用于治療復(fù)發(fā)GBM，治療后能使患者的中位生存時(shí)間達(dá)到10.5個(gè)月[28-29]。但適用于激光熱凝治療的所有病灶直徑均小于5 cm，且對體積小于10 cm3的病灶療效更好[30]。相對于手術(shù)，激光熱凝治療創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、并發(fā)癥發(fā)生率更低，因此對于多發(fā)GBM，激光熱凝治療能否達(dá)到和手術(shù)相同的療效，目前國內(nèi)已有單位進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，期待最終結(jié)果的報(bào)道。

7 小結(jié)

綜上所述，本文系統(tǒng)闡述了多發(fā)GBM的分子病理學(xué)特征及治療進(jìn)展。相比于單發(fā)GBM，多發(fā)GBM往往具有高侵襲性的生物學(xué)行為，且預(yù)后更差。但無論在分子水平還是臨床治療方面，當(dāng)前仍面臨著許多困惑，需要進(jìn)一步的研究來確定多發(fā)GBM患者相關(guān)的預(yù)后因素和更有效的治療方案。