程序性死亡受體1抑制劑聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效及對甲狀腺功能的影響

李楊，閆艷菊，陳貢斌，周倩宇

商丘市第一人民醫院腫瘤內科，河南 商丘 476100

肺癌是中國發病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，對患者的生命健康造成嚴重威脅[1]。臨床將肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），超過80%的肺癌為NSCLC，NSCLC病灶極易出現遠處轉移，具有較高的病死率[2]。早期NSCLC患者基本無癥狀，大多數患者確診時已為晚期，錯過了最佳治療時機[3]。臨床中多采用化療治療晚期肺癌患者，可顯著緩解臨床癥狀，延長患者生存期。培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達鉑為臨床常用的肺癌化療方案，治療效果確切，但其不良反應較大，部分患者耐受性差，導致治療總有效率較低，患者生存期較短，不利于患者預后[4]。研究發現，腫瘤特異性免疫檢查點抑制劑類藥物可有效延長NSCLC患者的生存期[5]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）是免疫細胞的一種共抑制分子，是T細胞常見的免疫檢查點，PD-1抑制劑單獨使用效果較差，僅有20%～40%的患者獲益[6]。甲狀腺是人體最大的內分泌器官，化療藥物可引起內分泌異常，PD-1抑制劑聯合化療對患者甲狀腺功能減退是否具有協同作用目前尚無統一定論。本研究探討了PD-1抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC患者的臨床療效及對甲狀腺功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月至2021年10月商丘市第一人民醫院收治的晚期NSCLC患者。納入標準：①經病理組織穿刺活檢、影像學檢查確診為NSCLC；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③具有完整的病史及肺部影像學檢查資料；④化療為首選治療方案；⑤卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②不符合化療適應證；③對治療藥物不耐受。根據納入和排除標準，本研究共納入56例NSCLC患者。按照治療方法不同將患者分為對照組（n=30，采取常規化療方案）和聯合組（n=26，采取PD-1抑制劑聯合化療）。兩組患者的年齡、性別、病理類型、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者采取常規化療方案，靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2或吉西他濱1000 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，聯合順鉑75 mg/m2或卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）=5或奈達鉑75 mg/m2，21天為一個周期。聯合組患者在對照組的基礎上采用卡瑞利珠單抗治療，每次200 mg，靜脈滴注30～60 min，每3周1次，當患者出現病情進展、藥物不良反應不可耐受時停止治療，3周為一個周期。治療過程中密切關注患者病情、藥物耐受情況，并酌情調整用藥。兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

①采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續1個月；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少持續1個月；病情穩定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增大≥20%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②采集患者治療前1天、治療2個周期后第3周的清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后，取上清液冷凍保存待檢。采用放射免疫分析法測定甲狀腺功能指標，包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）水平，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。采用全自動化學發光免疫分析儀測定自身免疫性甲狀腺炎診斷指標，包括抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗 體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb）水平，所有操作均嚴格按照配套anti-TGAb、anti-TPOAb定量測定試劑盒說明書進行。③根據不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版[4]評估兩組患者的不良反應發生情況，包括骨髓抑制、皮疹、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能不全、治療相關性肺炎，不良反應分為0～4級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，符合正態分布且方差齊性的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

聯合組患者的ORR和DCR分別為42.31%（11/26）和80.77%（21/26），與對照組患者的26.67%（8/30）和70.00%（21/30）比較，差異均無統計學意義（χ2=1.520、0.862，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 甲狀腺功能指標的比較

治療前，兩組患者的TSH、TT3、TT4、FT3、FT4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的TSH水平均高于本組治療前，TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于本組治療前，且聯合組患者的 TSH水平高于對照組，TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺功能指標的比較

2.3 anti-TGAb、anti-TPOAb水平的比較

治療前，兩組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于本組治療前，且聯合組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者anti-TGAb、anti-TPOAb水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應以2級及以下為主，經過升高白細胞、升高血小板、抗過敏、止吐、保肝、護胃等對癥治療后均好轉，不良反應較嚴重的患者通過調整PD-1抑制劑和化療藥物用量后均可耐受。兩組患者骨髓抑制、皮疹、惡心嘔吐、肝腎功能不全及治療相關性肺炎的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；聯合組患者腹痛腹瀉情況輕于對照組，差異有統計學意義（Z=7.223，P=0.027）。（表 5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況

3 討論

肺癌具有發病率高、病死率高的特點，確診后需及時采取手術、放療、化療等治療[8]。早期NSCLC診斷困難，30%～40%的患者確診時已發展至晚期，無法進行手術切除治療，針對此類患者，主要采用化療、靶向治療等治療方法[9]。臨床常采用培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達鉑全身化療對肺癌進行治療。研究表明，培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達鉑全身化療對NSCLC患者的治療效果較為理想，但幾乎所有化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會損傷正常細胞，且當腫瘤已經擴散、轉移時，化療將失去作用，需采用其他方式輔助治療[10]。近年來，免疫檢查點抑制劑治療已成為研究熱點，研究顯示，PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的療效確切，能夠延長患者的生存期，且耐受性良好[11-12]。本研究結果顯示，聯合組患者的ORR和DCR分別為42.31%和80.77%，分別高于對照組患者的26.67%、70.00%，表明PD-1抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC患者可取得較好的近期療效，但兩組患者的ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），這與既往研究結果不一致[13]，可能是由于本研究納入的樣本量較少，后續應加大樣本量進行研究。

本研究結果顯示，治療后，聯合組患者的TSH水平明顯高于對照組，TT3、TT4、FT3、FT4水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明PD-1抑制劑聯合化療治療NSCLC可導致患者甲狀腺功能減退。可能是因為化療導致患者的甲狀腺組織產生繼發性免疫反應，抑制患者甲狀腺組織的代償性，從而導致甲狀腺功能減退。本研究進一步比較治療前后兩組患者的自身免疫性甲狀腺炎診斷指標anti-TGAb和anti-TPOAb，結果顯示，治療后兩組患者的血清anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于本組治療前，且聯合組患者的血清anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明甲狀腺自身抗體可能參與了PD-1抑制劑導致的甲狀腺炎的發生發展過程，這與Delivanis等[14]研究認為PD-1抑制劑影響T細胞、自然殺傷細胞相關通路，而與自身抗體無關不一致。另有研究報道，PD-1可導致甲狀腺功能出現一定的異常，但不會成為患者的治療障礙[15-16]。因此，后續應加大樣本量，延長anti-TGAb、anti-TPOAb水平的監測時間。兩組患者骨髓抑制、皮疹、惡心嘔吐、肝腎功能不全及治療相關性肺炎的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；聯合組患者腹痛腹瀉情況輕于對照組（P＜0.05）；所有患者經過升高白細胞、升高血小板、抗過敏、止吐、保肝、護胃等對癥治療后均好轉，不良反應較嚴重的患者通過調整PD-1抑制劑和化療藥物用量后均可耐受。表明PD-1免疫檢查點抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC的不良反應可耐受。

綜上所述，PD-1抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC的療效顯著，且不良反應可耐受，但其可能導致甲狀腺功能減退和自身甲狀腺相關抗體水平增加。因此在治療過程中應注意監測患者甲狀腺激素水平，避免產生全身性代謝異常綜合征，從而最大程度地提高患者的遠期生存率。