高劑量烏司他丁在嚴重燒傷治療中的研究進展

劉兆輝，吳錦濤，張友來，鄒立津，曾元臨，何霞飛，辛國華

(南昌大學第一附屬醫院燒傷科，南昌 330006)

根據世界衛生組織的最新報告，每年大概有26.5萬人死于嚴重燒傷[1]。嚴重燒傷一般指Ⅱ度燒傷面積大于等于30%總體表面積(TBSA)或Ⅲ度燒傷面積大于等于10%TBSA[2-3]，它容易導致體液滲出、感染、遠端肢體及器官缺血損傷和高代謝綜合征。高代謝綜合征在燒傷后會繼續存在，從而造成糖代謝紊亂，短期營養不良，免疫力下降，若導致嚴重燒傷感染可引起全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多臟器功能不全綜合征(MODS)，甚至多器官功能衰竭(MOF)，是導致患者死亡的主要原因之一[4-5]。控制燒傷感染，抑制感染后炎癥反應的早期啟動，減少全身炎癥介質的釋放，是提高患者生存率的關鍵[2]。

嚴重燒傷患者在感染過程中，存在著空間和時間的細菌進化和變化，控制多重耐藥菌感染，由嚴重燒傷引起的“瀑布式”炎癥反應，在重癥監護病房(ICU)也越發艱難[6]。隨著生物醫學的發展，絲氨酸蛋白酶抑制劑烏司他丁(UTI)被用于急性胰腺炎和急性循環衰竭等急重癥的治療，且對膿毒癥誘導的多器官損傷有保護作用，可抑制人內皮細胞中氧化誘導的高通透性，也可降低受損器官中的細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等[7]。UTI藥品說明書規定的用法為每日3次，每次10萬U，高劑量UTI是指UTI的用量在40～120 萬U·d-1。高劑量UTI在重癥醫學科、消化科等臨床領域應用廣泛，取得了確切的療效，其用于治療嚴重燒傷也逐漸增多，未觀察到嚴重不良反應，極少數患者出現腹瀉、嘔吐等，經對癥治療后好轉[3]。現將高劑量UTI在嚴重燒傷治療中的研究進展作一綜述，旨在為嚴重燒傷的治療提供新的手段。

1 高劑量UTI對嚴重燒傷患者血清炎癥因子水平的影響

1.1 嚴重燒傷后炎癥反應損傷機體的相關機制

嚴重燒傷可使患者產生劇烈炎癥反應，各種促炎性細胞因子上升，抗炎性細胞因子下降[8]。同時，嚴重燒傷常引起機體強烈應激反應、內環境紊亂、酸堿平衡失調、缺血-再灌注損傷等，使促炎反應與抗炎反應失衡，最終導致MODS甚至MOF，病死率高。TNF-α是炎癥反應的一個強有力中介，誘導次級促炎性細胞因子(IL-6、IL-1)的級聯反應，其中IL-6的血清水平與燒傷程度有關[8-9]。TNF-α也是嚴重燒傷早期重要的促炎性細胞因子之一，在SIRS的發生發展過程中起著重要作用，通過抑制其含量能有效改善患者SIRS[10]。IL-10是一種為燒傷前炎癥反應提供負反饋調控的細胞因子，這種抗炎性細胞因子可以抑制促炎性細胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)和趨化因子的產生，與嚴重燒傷患者病死率顯著相關[11]。

1.2 嚴重燒傷后高劑量UTI抑制炎癥反應的相關機制

在臨床治療過程中，有研究發現高劑量UTI能有效抑制嚴重燒傷后由TNF-α等介導的炎癥反應，減少體內促炎性細胞因子的產生，抑制氧化應激，阻斷NF-κB等信號通路,減輕炎癥反應對組織器官的功能損傷[12]。還有研究[2，13]表明，UTI的療效呈劑量相關性，高劑量UTI較常規劑量UTI能更好地抑制TNF-α等促炎性細胞因子的釋放，更大程度地促進IL-10等抑炎性細胞因子的產生，降低嚴重燒傷患者SIRS和MODS的發生率，改善患者預后，且未報道高劑量UTI在臨床應用中發現的相關不良反應。

2 高劑量UTI對嚴重燒傷患者免疫功能的影響

2.1 嚴重燒傷后機體免疫功能損傷的相關機制

嚴重燒傷患者的免疫反應影響其恢復和預后，越來越多的證據表明，嚴重燒傷后的免疫抑制狀態可導致患者預后不良。嚴重燒傷早期的臨床表現包括發熱、毛細血管滲漏、灌注不良等，都是由最初的促炎反應引起的，而同時伴有代償性抗炎反應(CARS)的患者并沒有這些表現[14]。免疫反應失調導致免疫功能不佳，并發感染后病死率高。嚴重燒傷后，促炎性細胞因子與抗炎性細胞因子同時發生變化，這些細胞因子譜與免疫功能有關，而不僅僅是炎癥的標志物。IL-10升高也被證明是燒傷ICU患者病死率的敏感和特異性篩查標志，促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子的比例被證明可能是衡量免疫功能和預測結果的一個有價值的工具[8，15]。這些高危患者的細胞因子或其產生的免疫療法干預可以改善嚴重燒傷患者的預后；中性粒細胞是先天免疫的重要組成部分，嚴重燒傷后，他們遷移到炎癥或感染部分，并作為一種早期的防御機制，是先天免疫反應所必需的[15]。循環單核細胞在燒傷患者的先天免疫系統中起著重要作用，主要功能包括產生細胞因子、吞噬和抗原呈遞，通過病原體相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)的識別激活單核細胞、導致趨化因子和細胞因子的產生。這些趨化因子吸引中性粒細胞和其他單核細胞進入組織，隨之產生各種促炎性細胞因子[16]。以上機制提示，嚴重燒傷后的免疫反應是由多種細胞群參與的，為了降低病死率，需要有針對性的新治療策略。

2.2 嚴重燒傷后高劑量UTI保護免疫功能的相關機制

研究表明高劑量UTI具有調節炎癥和免疫的作用，一方面可改善燒傷后機體的失控性炎癥反應；另一方面可抑制CD4+CD25+Treg比例的增加，改善T淋巴細胞的增值與分泌功能，逆轉Th向抑制性方向發展，加快CD14+單核細胞HLA-DR表達的恢復，從而改善嚴重燒傷患者的免疫功能[17]。及時有效地干預燒傷后過度炎癥反應，可能是改善機體免疫功能的有效措施，高劑量UTI對嚴重燒傷后炎癥介質的抑制作用顯著，且強于常規劑量[4，17]。

3 高劑量UTI對嚴重燒傷患者肝功能的影響

3.1 嚴重燒傷后肝功能損傷的相關機制

肝臟損傷是嚴重燒傷后最常見的并發癥之一，肝臟在響應熱損傷的病理生理過程中起著關鍵作用。嚴重燒傷后，患者常伴有重要內臟器官的損傷，燒傷后肝臟的損傷程度和燒傷的嚴重程度有關，由于肝細胞生理儲備和再生能力強，即使有損傷，也沒有明顯的表象，易被忽視，最終引起嚴重不良后果[18]。嚴重燒傷后肝功能異常的原因有：1)燒傷后大量體液滲出，肝臟血流量減少，誘發肝細胞損害；2)燒傷創面感染后毒素吸收入肝，引起肝細胞變性壞死；3)燒傷治療過程中某些肝損害藥物的應用；4)嚴重燒傷后可以誘導促炎性細胞因子如IL-1和TNF-α等促進肝細胞凋亡。以上原因啟動了參與肝細胞凋亡增加的細胞內通路[19]。顯然，肝臟對嚴重燒傷的預后至關重要，減弱肝臟的損傷，促進肝功能的恢復對于提高嚴重燒傷患者的生存率有重要意義[20]。

3.2 嚴重燒傷后高劑量UTI保護肝功能的相關機制

LI等[21]研究發現，UTI可減緩嚴重燒傷比格犬循環容量的損失，改善血流動力學指標，調節血管通透性和遠端器官的水腫，抑制炎癥介質的釋放，從而防止嚴重燒傷后體液流失，減輕肝臟的炎癥反應，增加肝臟血流量。另有研究[2，22-23]表明，UTI可通過減少外周血中促炎性細胞因子的產生、清除氧自由基、改善肝臟的灌注，減輕肝臟損傷程度，從而全面改善和保護患者肝功能的損害，且高劑量較常規劑量效果更顯著。高劑量UTI可使血中谷丙轉氨酶(ALT)水平降低，可能是由于高劑量UTI抑制了促炎性細胞因子的產生和釋放，抑制了多種水解酶對組織和器官的損害，穩定溶酶體膜，減少了嚴重燒傷后產生的內毒素，從而阻止了肝臟的進一步損害。

4 高劑量烏司他丁對嚴重燒傷患者腎功能的影響

4.1 嚴重燒傷后腎功能損傷的相關機制

嚴重燒傷早期急性腎損傷(AKI)是導致燒傷患者病死率居高不下的主要并發癥之一，在最新的薈萃分析[24]中，代表1872例患者的16項研究發現燒傷后AKI與燒傷患者病死率密切相關。燒傷早期發生AKI的機制通常包括低血容量休克、全身炎癥、橫紋肌溶解產生的肌紅蛋白堵塞腎小管、心排量降低等，這些反應同時或者序貫發生[25]。有研究[26]表明早期識別AKI，及時干預對嚴重燒傷患者腎功能的保護意義重大，采取措施避免低血容量和優化液體復蘇，治療感染和膿毒癥，可以延緩AKI的發展，提高嚴重燒傷患者生存率。嚴重燒傷患者的AKI通常遵循兩種模式，一種是患者在入院后前幾天出現腎功能衰竭，可能是繼發于低血容量性休克或心肌抑制；一種是患者在幾周后出現延遲發作的AKI，可能與膿毒癥和循環炎癥介質有關[27]。

4.2 嚴重燒傷后高劑量UTI保護腎功能的相關機制

CHEN等[28]評估了高劑量UTI在健康志愿者中的安全性和耐受性，并報道了2 h內靜脈輸注UTI 800萬U在健康中國受試者中耐受良好，且未見嚴重不良反應。越來越多的研究報道了高劑量UTI對人和動物模型的治療作用，在膿毒癥大鼠模型中，與低劑量UTI相比，高劑量能顯著抑制p-選擇素、TNF-α和凝血酶-抗凝血酶的產生，可能是促進早期多器官功能恢復和降低急性腎功能衰竭發生率的原因[29]。高劑量UTI可清除過量超氧化物的生成，清除氧自由基，改善休克時的循環狀態，增加組織灌注，減輕腎臟缺血-再灌注損傷，降低炎癥因子對腎臟的損害，從而保護腎功能[30]。

5 高劑量UTI對嚴重燒傷合并吸入性損傷患者肺功能的影響

5.1 嚴重燒傷后肺功能損傷的相關機制

血管滲漏是嚴重燒傷休克、缺血-再灌注等危重狀態下急性肺損傷(ALI)的重要病理生理過程，其機制尚不清楚[31]。嚴重燒傷后吸入煙霧誘發的ALI的嚴重程度與肺泡和間質水腫、支氣管痙攣及氣道黏膜充血有關[32]。嚴重燒傷后，由于吸入性損傷、組織灌注不足、燒傷感染等因素的影響，易引發呼吸道甚至肺實質的急性損傷，患者常出現肺容量減少、呼吸困難等癥狀，嚴重者可發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[33]。ARDS是導致ICU患者高病死率的嚴重并發癥之一。ARDS的特點是急性彌漫性雙肺浸潤，血氧飽和度進行性下降。影響肺功能的因素有以下幾點：1)嚴重燒傷患者中，毛細血管高通透性不僅發生在損傷部位，而且還發生在遠離損傷的區域；2)血管的高滲透性導致大量的液體從循環中向組織間隙轉移；3)吸入性損傷時，這種肺水腫就更明顯了，單獨吸入煙霧和燒傷合并吸入煙霧均可導致肺微血管高通透性，氣道血流增加，導致更多液體滲入肺組織間隙，進一步加重患者的臨床癥狀，影響預后[34-35]。ALI發生時，肺組織中促炎性細胞因子增多，內毒素和細菌會從腸道中移位進入人體循環，促炎性細胞因子和內毒素能激活NF-κB信號通路，導致肺通氣/血流比例失調[36]。

5.2 嚴重燒傷后高劑量UTI保護肺功能的相關機制

急性肺損傷的炎癥狀態下，內源性UTI被廣泛消耗，補充足夠外源性UTI顯得格外重要。彭慧等[37-38]研究表明，高劑量UTI可有效維持溶酶體膜穩定性,降低溶酶體酶活性,抑制炎性因子上調、中性粒細胞黏附與聚集及氧自由基的釋放,緩解組織細胞損傷程度,提高組織修復功能,從而有效改善肺部充血、腫脹等癥狀，修復氣道黏膜纖毛異物清除功能。高劑量UTI可通過抑制嚴重燒傷患者肺部炎癥細胞因子、化學因子和細胞間黏附分子1(ICAM-1)的過表達而減輕因細菌內毒素引起的ALI。早期高劑量的UTI在重度燒傷患者的救治中意義重大,對患者的肺功能保護作用明顯。早期應用高劑量UTI，患者血清白細胞介素、TNF-α等促炎介質分泌減少,嚴重燒傷患者呼吸功能指標和炎癥因子水平均明顯改善，高劑量UTI對保護嚴重燒傷患者肺功能、延緩炎癥反應進展效果較常規劑量更為顯著[39-41]。

綜上所述，高劑量UTI能改善嚴重燒傷患者肝、腎及肺等臟器功能，清除氧自由基，抑制嚴重燒傷所誘發的炎癥級聯反應，改善患者的免疫功能，降低嚴重燒傷患者SIRS及MODS發生率，從而降低患者的病死率，且其療效呈現出劑量效應關系，因此，高劑量UTI有望成為治療嚴重燒傷患者的新手段。但是最合適的劑量到底是多少尚不明確以及多大劑量會出現明顯的不良反應，需要其他更多大樣本、高質量、多中心的臨床隨機對照研究來進一步探索。