基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療小兒咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律分析

呂顯威 程 爽 方順順 張子薇 孫洮玉

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科，北京 100010

兒童咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以反復(fù)發(fā)作的干咳為主要臨床表現(xiàn)。CVA 患兒病理生理表現(xiàn)與典型哮喘類似，持續(xù)的呼吸道炎癥、氣道高反應(yīng)及氣道重構(gòu)等[1]。CVA是目前我國(guó)兒童慢性咳嗽最常見的病因[2]，治療用藥主要選取糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑[3]，雖然可部分緩解CVA 患兒的癥狀，但卻不能從根本上減少或控制CVA 發(fā)病[4]。中醫(yī)通過(guò)自己的辨證論治原則，在治療小兒CVA 時(shí)有著自己獨(dú)特的效果與優(yōu)勢(shì)。本研究廣泛收集中醫(yī)藥治療小兒CVA 的相關(guān)期刊文獻(xiàn)，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘[5]科學(xué)客觀地探索出中醫(yī)治療小兒CVA 的用藥特點(diǎn)與組方規(guī)律，以期為指導(dǎo)小兒CVA臨床合理的遣方用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

分別檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)至2020 年12 月。以“咳嗽變異性哮喘”and“中醫(yī)”為主題詞，分別檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄有中醫(yī)治療CVA 的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。其中，中國(guó)知網(wǎng)1786 篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)1185 篇、維普376 篇。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為運(yùn)用中醫(yī)藥治療CVA 的專家經(jīng)驗(yàn)或臨床研究；②所選文獻(xiàn)均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》[6]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡＜18 歲；④所選文獻(xiàn)中需提及中藥治療有效，且處方規(guī)范完整，服用方法為內(nèi)服；⑤如同一文獻(xiàn)中出現(xiàn)不同癥候處方，分別納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他疾病或其他用藥；②重復(fù)發(fā)表或同方多次報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.3 資料整理

1.3.1 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)錄入 所選文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote去重，經(jīng)閱讀文章標(biāo)題及摘要初篩，最后下載全文仔細(xì)閱讀后篩選出文獻(xiàn)216 篇、處方284 首；由兩位研究者分別將數(shù)據(jù)錄入到Excel 表格，建立中醫(yī)藥治療小兒CVA 數(shù)據(jù)庫(kù)，內(nèi)容包括中藥名稱、功效、性味、歸經(jīng)等數(shù)據(jù)。

1.3.2 中藥名稱規(guī)范化 根據(jù)2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]及十三五規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。根據(jù)2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》錄入藥物性味、歸經(jīng)，根據(jù)教材《中藥學(xué)》錄入中藥藥物種類。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

1.4.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用Excel 的數(shù)據(jù)透視功能對(duì)藥物、藥物種類、性味、歸經(jīng)的頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 模版對(duì)治療小兒CVA 的中藥進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.4.3 系統(tǒng)聚類分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25 對(duì)常用中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法采用組間鏈接，測(cè)量區(qū)間采用Pearson 相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物分布

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選出處方284 首，共計(jì)222 味中藥，使用頻次≥22 次的中藥有40 味。見表1。

表1 高頻藥物分布（頻次≥22 次）

2.2 高頻藥物種類分布

222 味中藥按功效可分為18 類，使用頻次≥22 次的藥物種類有11 類。見表2。

表2 高頻藥物種類分布（頻次≥22 次）

2.3 藥物性味、歸經(jīng)分布

222 味中藥性味、歸經(jīng)分布如下：藥性以溫、寒、平為主；藥味以苦、辛、甘為主，見圖1～2。歸經(jīng)以肺、脾、胃、心、肝經(jīng)為主，見圖3。

2.4 藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

參數(shù)設(shè)置為支持度≥20%，置信度≥65%，得出二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則9 條。本研究按照置信度大小分別列出以下關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。同時(shí)構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖對(duì)高頻藥物間的相互關(guān)聯(lián)進(jìn)行直觀展示，其中藥物間的線段越粗，表明關(guān)聯(lián)規(guī)則越強(qiáng)，見圖4。

表3 藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（支持度≥20%，置信度≥65%）

2.5 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)專業(yè)知識(shí)，選取距離值為22.5，集群數(shù)為6 時(shí)，將功效相同或相近的中藥聚為一類，共得到六類新處方，處方C1：大棗、生姜、五味子、細(xì)辛、法半夏、紫菀、款冬花、桂枝、干姜、白芍、炙甘草；處方C2：白術(shù)、黃芪、防風(fēng)、烏梅；處方C3：陳皮、茯苓、半夏；處方C4：前胡、射干、貝母、地龍、黃芩、苦杏仁、麻黃、僵蠶、紫蘇子、萊菔子、葶藶子；處方C5：蟬蛻、百部、白前、荊芥、桔梗；處方C6：麥冬、沙參、桑白皮、地骨皮、白果、甘草。見圖5。

3 討論

藥物類別主要以化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥、解表藥等為主，符合CVA 的證治規(guī)律，藥物性味、配伍分布體現(xiàn)了苦溫、苦寒宣降肺氣，辛溫宣肺透邪，甘溫補(bǔ)益肺氣，辛開苦降調(diào)節(jié)氣機(jī)升降的規(guī)律。麻黃、杏仁、甘草在治療小兒CVA 的中藥中使用頻率最高。其中麻黃辛溫散寒，《本草正義》[9]云：“輕清上浮，專疏肺郁，宣泄氣機(jī)。”藥性輕靈，長(zhǎng)于開宣肺氣而止咳平喘；杏仁溫潤(rùn)苦降，《滇南本草》[10]云：“止咳嗽，消痰潤(rùn)肺。”善于下氣消痰、潤(rùn)肺止咳；甘草甘平，《本經(jīng)》[11]云：“主五臟六府寒熱邪氣。”功善調(diào)和諸藥、和中緩急止痛、清熱解毒消腫、補(bǔ)氣化痰止咳，故臨床中應(yīng)用廣泛。現(xiàn)代研究表明，麻黃中的提取物有止咳平喘、抗變態(tài)反應(yīng)的作用，其中麻黃堿、偽麻黃堿具有良好的支氣管擴(kuò)張作用[12]，非麻黃堿類成分可以導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷增加，并抑制組胺的釋放[13]，其中麻黃多糖可以抑制脾細(xì)胞增殖，在治療特應(yīng)性與自身免疫性疾病方面有應(yīng)用潛力[14]。苦杏仁具有鎮(zhèn)咳、平喘作用，其有效組分苦杏仁苷在體內(nèi)β-葡萄糖苷酶作用下可被分解為氫氰酸，其對(duì)呼吸中樞有一定的抑制作用[15]。甘草及其組分甘草次酸、甘草甜素等具有抗炎、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫等作用[16]。

高頻藥物還有頻率使用較高的地龍、蟬蛻、僵蠶的蟲類藥，葉氏云“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)，輒仗蠕動(dòng)之物松透病根”“邪正混處其間，草木不能驅(qū)逐”[17]。蟲類藥為血肉有情之品，具有循經(jīng)入里、透達(dá)走竄之性，可以剔除絡(luò)脈伏邪，從而達(dá)到根治病根之效。石志超教授治療本病時(shí)，善用地龍、蟬蛻、僵蠶等有善行不守特性的蟲類藥，以搜剔絡(luò)中混處之邪[18]。現(xiàn)代藥理研究表明，地龍有效成分可抑制哮喘小鼠肺內(nèi)核因子κB 信號(hào)的激活，減輕氣道高反應(yīng)與Th2 型炎癥反應(yīng)[19]，對(duì)豚鼠離體氣管平滑肌過(guò)敏性收縮具有顯著的抑制作用，對(duì)炎癥因子組胺所致的過(guò)敏性哮喘具有阻抗作用[20]。蟬蛻具有祛痰止咳、解痙平喘的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞濃度，改善微觀血瘀狀態(tài)來(lái)發(fā)揮解痙平喘的作用[21]。僵蠶水提液可以減輕豚鼠肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞因子聚集浸潤(rùn)來(lái)控制哮喘癥狀，其有效成分可提高血清γ 干擾素的水平，增強(qiáng)酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，Th）1 活性，降低白細(xì)胞介素-4 的含量，抑制Th2 活性，進(jìn)而達(dá)到Th1/Th2 平衡[22]。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中可以發(fā)現(xiàn)麻黃、苦杏仁構(gòu)成了最基本的藥對(duì)，二者同入肺經(jīng)，一宣一降，共同達(dá)到調(diào)暢氣機(jī)、止咳平喘之目的。置信度排名靠前的有麻黃+細(xì)辛、苦杏仁+僵蠶、紫菀+款冬花等藥對(duì)，藥對(duì)組合多體現(xiàn)中藥間相須、相使的配伍規(guī)律，如麻黃宣肺解表，細(xì)辛通鼻化飲，兩者共奏宣肺郁通鼻竅之功，以達(dá)肺鼻同治之目的。苦杏仁降氣止咳，僵蠶息風(fēng)平喘，兩者合用有降氣息風(fēng)止咳之效。紫菀與款冬花是自古以來(lái)的經(jīng)驗(yàn)藥對(duì)[23]，《本草經(jīng)集注》[24]云：“款冬花得紫菀良。”現(xiàn)代研究表明，當(dāng)紫菀、款冬花合用時(shí)能提高祛痰、止咳、抗炎的作用，其療效大于單用應(yīng)用，并且紫菀具有一定的肝毒性，配伍款冬花使用可以降低毒性[25]。

聚類分析從整體上體現(xiàn)了溫肺化飲、益氣固表、燥濕化痰、祛風(fēng)解痙、降氣平喘、解表散寒、滋陰清熱等7 種治法。C1 新方組成為小青龍湯配伍紫菀、款冬花藥對(duì)。小青龍湯為《傷寒雜病論》中治療外寒內(nèi)飲咳喘之代表方，加用紫菀、款冬花藥對(duì)，增強(qiáng)降氣止咳平喘之力。此方可應(yīng)用于外寒內(nèi)飲型CVA 的治療。C2新方組成為玉屏風(fēng)散配伍烏梅。《本草綱目》云：“烏梅斂肺澀腸，治久嗽。”此方可應(yīng)用于平素表虛，易反復(fù)上呼吸道感染的CVA 患兒。C3 新方為二陳湯組成。C4 新方組成中麻黃、杏仁宣降肺氣、止咳平喘，黃芩長(zhǎng)于清瀉肺熱，地龍、僵蠶功善搜剔經(jīng)絡(luò)風(fēng)邪，前胡、射干、貝母化痰止咳，紫蘇子、萊菔子、葶藶子三子共行降氣消食化痰之功，此方可應(yīng)用于一般CVA 的治療。C5 新方組成中荊芥、白前解表散寒，百部、桔梗化痰止咳平喘，蟬蛻搜刮經(jīng)絡(luò)風(fēng)邪，此方可應(yīng)用于兼有外感表證的小兒CVA 的治療。C6 新方為瀉肺散組成，加用麥冬、沙參滋養(yǎng)肺胃之陰，白果降氣止咳平喘，此方可應(yīng)用與久咳傷陰、陰虛化熱的小兒CVA 的治療。

綜上，本研究總結(jié)出治療小兒CVA 的主要治法是祛風(fēng)解痙、降氣平喘、溫肺化飲、滋陰清熱等，此外提出CVA 患兒常因伏風(fēng)潛于肺絡(luò)而頑固難祛，可加用蟲類藥以剔除肺絡(luò)伏風(fēng)的觀點(diǎn)，以期為指導(dǎo)小兒CVA 的中醫(yī)辨證治療與進(jìn)一步的科學(xué)研究提供理論指導(dǎo)。