丙氨酰谷氨酰胺輔助烏司他丁治療重癥急性胰腺炎肺損傷的效果及對肺功能、炎癥反應(yīng)、免疫功能的影響

李 霞 莊 偉 馬 沖 陳憲海 張 征 王 健▲

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，山東濟(jì)南 250001；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肺病科，山東濟(jì)南 250014

重癥急性胰腺炎在疾病發(fā)生發(fā)展期間以腸、肺等胰外器官損傷最為常見，其中因重癥急性胰腺炎合并發(fā)作的肺損傷對機(jī)體造成的影響較大[1]。因此，采取積極有效的方法抑制胰酶活性及降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道功能，改善肺損傷，在阻斷重癥急性胰腺炎的發(fā)展，防止病情惡化及多器官功能障礙綜合方面至關(guān)重要。烏司他丁作為一種應(yīng)用較為廣泛的廣譜蛋白酶抑制劑，具有較強(qiáng)的抑酶活性，降低炎癥反應(yīng)的效果。有研究報(bào)道指出，重癥急性胰腺肺損傷發(fā)生發(fā)展也伴隨腸功能損傷的情況，不僅加重了病情也對預(yù)后造成了較大的影響[2]。而谷氨酰胺本身作為一種常用的腸黏膜重要能源物質(zhì)，其作用機(jī)制在于能夠有效地預(yù)防腸源性感染，保護(hù)并修復(fù)腸黏膜的屏障功能，以此改善重癥急性胰腺炎肺損傷患者的炎癥反應(yīng)。本研究就烏司他丁聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺治療急性肺損傷的效果進(jìn)行研究，以期為臨床用藥提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017 年8 月至2020 年8 月收治的重癥急性胰腺炎肺損傷96 例，采取隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組各48 例。對照組中男25 例，女23 例；年齡50～68 歲，平均（61.25±4.11）歲；發(fā)病至入院時(shí)間12～23 h，平均（16.27±2.11）h；病因：膽源性13 例，高脂血癥性20 例，酒精性15 例。觀察組中男27 例，女21 例；年齡51～70 歲，平均（61.60±4.24）歲；發(fā)病至入院時(shí)間10～24 h，平均（16.55±2.23）h；病因：膽源性15 例，高脂血癥性22 例，酒精性11 例。兩組性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、病因分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合參考文獻(xiàn)[3]與《2006 中國急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)；③患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他類型呼吸系統(tǒng)疾病；②合并良惡性腫瘤性疾病或存在器官移植；③需要采用擇期手術(shù)干預(yù)；④使用了對免疫功能可造成影響的藥物；⑤存在慢性器官衰竭者；⑥臨床資料缺乏。

1.2 研究方法

兩組均給予常規(guī)機(jī)械通氣、抗感染及支持治療，對照組給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）治療，將10 萬U 的烏司他丁加入至100 ml 的生理鹽水（北京天壇生物制品股份有限公司）中，靜脈滴注，2 次/d，連續(xù)治療1 周，期間對患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丙氨酰谷氨酰胺輔助治療，將20 g 丙氨酰谷氨酰胺（四川科倫藥業(yè)股份有限公司）加入250 ml 氨基酸注射液（遼寧海思科制藥有限公司）中，靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療1 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①CT 形態(tài)學(xué)分級：胸部CT 表現(xiàn)正常，肺部及胸膜腔未受累評為A 級；胸部CT 可見僅有胸膜腔受累，同時(shí)可見胸膜增厚、胸腔積液或積血等表現(xiàn)評為B 級；在B 級的基礎(chǔ)上合并出現(xiàn)了肺部間質(zhì)受累，且呈現(xiàn)出了肺內(nèi)條索狀或者是網(wǎng)絡(luò)狀影評為C 級；在C 級的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出了肺實(shí)質(zhì)受累，同時(shí)可見肺部內(nèi)磨玻璃狀、斑片狀的模糊陰影或是實(shí)變影評為D 級。

②病情嚴(yán)重程度：急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分包括A、B 及C 項(xiàng)，A 項(xiàng)為急性生理學(xué)評分，B 項(xiàng)為年齡評分，C 項(xiàng)為慢性健康評分，理論分值最高值為71 分，得分越高說明病情越重[5]。Balthazar CT 評分包括急性胰腺炎分級及胰腺壞死程度兩個(gè)方面，滿分為10 分，得分越高，病情越重[6]。Murray肺損傷量表評價(jià)指標(biāo)包括了X 線胸片、低氧血癥評分、呼氣末正壓、順應(yīng)性，滿分為4 分，得分越高說明肺損傷越嚴(yán)重[7]。

③血?dú)庵笜?biāo)：分別于治療前后使用血?dú)夥治鰞x監(jiān)測動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、動脈血氧飽和度（oxygen saturation in arterial blood，SaO2）、氧合指數(shù)。

④γ 干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IFN-γ/IL-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）：分別于治療前后抽取兩組外周靜脈血10 ml，對血清分離之后，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對血清Th1 類細(xì)胞因子IFN-γ 及Th2 類細(xì)胞因子IL-4 水平測量，計(jì)算IFN-γ/IL-4 的比值，同時(shí)對IL-6、TNF-α 水平進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺部CT 形態(tài)學(xué)分級比較

治療后，兩組肺部CT 分級優(yōu)于治療前，且觀察組肺部CT 分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肺部CT 形態(tài)學(xué)分級比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后疾病嚴(yán)重程度比較

治療后，兩組APACHEⅡ、Balthazar CT、Murray肺損傷評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后疾病嚴(yán)重程度比較（分，）

表2 兩組治療前后疾病嚴(yán)重程度比較（分，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。APACHEⅡ：急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ

2.3 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

治療后，兩組PaO2、SaO2、氧合指數(shù)高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（）

表3 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。PaO2：動脈血氧分壓；SaO2：動脈血氧飽和度。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4、IL-6、TNF-α 水平比較

治療后，兩組血清IFN-γ、IFN-γ/IL-4、IL-6、TNF-α 低于治療前，IL-4 高于治療前，且觀察組血清IFN-γ、IFN-γ/IL-4、IL-6、TNF-α 低于 對照組，IL-4高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4、IL-6、TNF-α 水平比較（）

表4 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4、IL-6、TNF-α 水平比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。IFN-γ：γ 干擾素；IL：白細(xì)胞介素；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

3 討論

重癥急性胰腺炎的發(fā)生主要是各種因素導(dǎo)致的胰酶激活所誘發(fā)的胰腺組織炎癥反應(yīng)及壞死所致，在本病發(fā)生發(fā)展期間，胰腺消化酶、活性物質(zhì)及壞死組織液會開始向全身擴(kuò)散，從而對胰腺本身及周圍正常組織造成損傷，甚至是侵犯到遠(yuǎn)處的器官[8-10]。因此，在治療本病時(shí)需要將抑制胰腺原過度激活及全身炎癥反應(yīng)作為核心與關(guān)鍵[11-12]。烏司他丁作為一種胰蛋白酶抑制劑，不僅能夠?qū)Φ鞍酌讣爸惖亩喾N水解酶活性產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)還可對心肌抑制因子的生成產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，并對可有效地改善休克時(shí)的微循環(huán)狀態(tài)，對炎癥介質(zhì)的過度釋放進(jìn)行抑制，并完成清除氧自由基等多種特殊的作用[13-14]。

在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)，重癥急性胰腺炎肺損傷的發(fā)生發(fā)展多伴隨著胃腸道功能障礙及胃屏障功能的受損，一方面容易對胃腸激素的正常分泌造成影響，另一方面也容易因產(chǎn)生微循環(huán)障礙造成炎癥浸潤及菌群移位等，加重病情，影響預(yù)后[15-16]。丙氨酰谷氨酰胺本身作為一種能夠維持腸道黏膜代謝及結(jié)構(gòu)功能的必需氨基酸類型，在急性胰腺炎所導(dǎo)致的機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下可有效地發(fā)揮維護(hù)腸黏膜屏障功能、減少腸源性損傷及保護(hù)胃腸功能的作用[17-18]。另外，丙氨酰谷氨酰胺也能夠促進(jìn)誘導(dǎo)熱休克蛋白，以此更好地協(xié)同機(jī)體免疫應(yīng)答，維持機(jī)體平衡，保護(hù)器官功能，并進(jìn)一步避免這些炎癥因子增加所造成的多器官損傷[19-20]。因此，在近年來，該藥更多地被應(yīng)用于急性胰腺炎合并肺損傷的治療[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，加用丙氨酰谷氨酰胺輔助治療的觀察組APACHEⅡ、Balthazar CT、Murray 肺損傷評分均低于對照組，血?dú)庵笜?biāo)高于對照組，提示丙氨酰谷氨酰胺輔助烏司他丁的應(yīng)用能夠從不同方向緩解機(jī)體產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)，改善體內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)Th1/Th2 細(xì)胞因子的平衡，避免了炎癥因子對腸黏膜屏障功能造成損傷[23-25]。

綜上所述，丙氨酰谷氨酰胺輔助烏司他丁治療重癥急性胰腺炎肺損傷能夠促進(jìn)改善血?dú)夥治鲋笜?biāo)，減少肺損傷情況，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能，減少病情嚴(yán)重程度，改善預(yù)后。