特色制劑制香片治療骨關(guān)節(jié)炎的療效及對血清IL-6、MMP-9水平的影響

李儒杰 溫慧敏 楊沙 陳星宇 馮光富

(四川省骨科醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.下肢科，四川 成都 610041)

骨關(guān)節(jié)炎是由先天性關(guān)節(jié)異常、年齡增加、創(chuàng)傷、肥胖以及關(guān)節(jié)畸形等原因所致的關(guān)節(jié)軟骨退行性病變，患者發(fā)病時多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動受限、畸形、腫脹以及緩慢進(jìn)展疼痛[1]。老年人是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病高發(fā)人群，病情嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致患者關(guān)節(jié)功能損傷，殘疾率高達(dá)53%[2]。近年來我國老齡化逐漸加劇，因此其發(fā)病率逐漸上升，不僅會影響患者關(guān)節(jié)功能，還會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，增加經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。早期骨關(guān)節(jié)炎治療主要采用保守治療，其治療內(nèi)容包括健康宣教、功能鍛煉、關(guān)節(jié)腔藥物注射、口服用藥以及外敷藥物等方式，常用口服藥為非甾體抗炎藥物，主要發(fā)揮抑制炎癥以及緩解疼痛作用，但是其在患者治療過程中用藥劑量較大，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管以及胃腸道不良反應(yīng)，因此其治療安全性欠佳[4]。中醫(yī)將骨關(guān)節(jié)炎歸屬為“痹癥”“鶴膝風(fēng)”以及“骨痹”范疇，中藥在治療時主張辨證治療，整體及局部一同治療以及標(biāo)本兼顧治療原則[5]。制香片為活血通絡(luò)以及行氣止痛中藥，用于肌肉韌帶損傷所致的疼痛療效顯著。本研究以我院近期收治的骨關(guān)節(jié)炎患者為觀察對象，明確采用特色制劑制香片治療對患者血清白介素(IL)-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平影響，旨在為后期患者治療提供臨床參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月～2020年2月我院收治135例骨關(guān)節(jié)炎患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[6]中對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。②關(guān)節(jié)炎顯示為早中期。③影像學(xué)檢查如臨床癥狀以及X線檢查證實患者病變。④均為單側(cè)骨關(guān)節(jié)發(fā)病。⑤對于研究中所用藥物耐受。⑥研究入選獲得患者同意，且研究中各項操作獲得醫(yī)院倫理會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病障礙者。②并發(fā)腫瘤、重要臟器功能異常者。③采用非研究中所用藥物治療或者其他方式治療。④精神意識異常。依據(jù)隨機數(shù)字表法按照近似1：1分組原則分為對照組(n=65)與觀察組(n=70)。對照組采用西藥塞來昔布治療，觀察組則在對照組用藥基礎(chǔ)上加用特色制劑制香片治療。

1.2 方法 對照組采用西藥塞來昔布治療，以100 mg/次、bid口服塞來昔布膠囊(Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準(zhǔn)字J20120063，規(guī)格：0.2 g)進(jìn)行治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用特色制劑制香片(四川省骨科醫(yī)院院內(nèi)制劑，川藥制字Z20080010)進(jìn)行治療。制香片由四川省骨科醫(yī)院自制，以4片/次、tid口服制香片。兩組治療時間均為8周，叮囑患者治療過程中進(jìn)行股四頭肌肌力鍛煉，盡量減少下蹲起身、減少負(fù)重、長時間行走以及上下樓梯等活動進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療療效，治療前后血清白介素(IL)-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、環(huán)氧合酶(COX-2)水平、關(guān)節(jié)功能評分、骨代謝指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率。①血清指標(biāo)：在患者治療前以及治療結(jié)束后收集患者晨起空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心操作處理后獲得上清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、MMP-9、COX-2。對應(yīng)試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，整個測定過程均按照試劑盒說明書操作。②骨代謝指標(biāo)：在患者治療前以及治療結(jié)束后收集患者晨起空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心操作處理后獲得上清液，測定指標(biāo)包括血鈣、血磷、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、酒石酸鹽酸性磷酸酶異構(gòu)體(TRACP-5b)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)。血鈣以及血磷則應(yīng)用全自動免疫分析儀測定，β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP測定均應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定，對應(yīng)試劑盒分別購自武漢博士德生物工程有限公司，整個測定過程均按照試劑盒說明書操作。③不良反應(yīng)：包括惡心嘔吐、消化不良、嗜睡、頭暈、下肢水腫以及腹脹等。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 治療效果：在患者治療前以及治療結(jié)束后應(yīng)用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)[7]可視化量表對患者關(guān)節(jié)日常活動困難程度、疼痛以及僵硬等情況進(jìn)行評價。WOMAC評分為三種評分之和，隨后依據(jù)治療前后患者WOMAC評分評估患者治療效果，其評估應(yīng)用尼莫地評法[8]評估，療效指數(shù)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。顯效、有效以及無效療效指數(shù)范圍分別為高于50%、25%～50%，低于25%，總有效率為顯效率與有效率之和。關(guān)節(jié)功能評分：包括WOMAC評分、Lequsene指數(shù)以及Lysholm評分。Lequsene指數(shù)[9]用于評估患者骨關(guān)節(jié)損傷嚴(yán)重程度，分別包括疼痛程度、活動能力以及行走情況，疼痛感越強、活動能力越差、行走受限越嚴(yán)重，其分?jǐn)?shù)越高，三方面評分分?jǐn)?shù)范圍均為0～8分，其總分為0～24分。Lysholm評分[10]：在治療前以及治療結(jié)束后評估患者膝關(guān)節(jié)功能，主要用于評估患者支撐、爬樓梯、交鎖、疼痛、跛行、下蹲、不穩(wěn)定和腫脹方面膝關(guān)節(jié)功能，關(guān)節(jié)功能越好其分?jǐn)?shù)越高。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男性35例，女性30例；年齡32～69歲，平均(51.65±15.29)歲；病程1～8年，平均(4.73±1.16)年；BMI 21.6～29.2 kg/m2，平均(25.67±3.19)kg/m2。觀察組中男性35例，女性35例；年齡31～71歲，平均(52.86±16.79)歲；病程1～9年，平均(4.89±1.34)年；BMI 22.8～30.6 kg/m2，平均(26.94±3.53)kg/m2。兩組患者一般資料比較差異統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[n (×10-2)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups

2.3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較 兩組患者治療后血清IL-6、MMP-9以及COX-2指標(biāo)水平下降(P<0.05)，治療后觀察組患者血清IL-6、MMP-9及COX-2指標(biāo)顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較Table 2 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)功能評分比較 與治療前比較，兩組患者治療后WOMAC評分、Lequsene指數(shù)明顯下降，Lysholm評分明顯上升(P<0.05)，治療后觀察組患者WOMAC評分、Lequsene指數(shù)、Lysholm評分改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)功能評分比較分)Table 3 Comparison of joint function scores between the two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前后血磷以及血鈣指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP等骨代謝指標(biāo)較治療前比較顯著改善(P<0.05)，治療后觀察組患者β-CTX、TRACP-5b低于對照組，BALP、BGP高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 4 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups before and after treatment

2.6 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n (×10-2)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment

3 討論

目前研究者們認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生與關(guān)節(jié)損傷、氣候變化、自身免疫疾病以及體質(zhì)量過重等刺激所致關(guān)節(jié)無菌性滑膜炎癥、骨質(zhì)增生以及軟骨損傷有關(guān)，其使關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛及活動受到影響[11]。目前西醫(yī)上多采用非甾體抗炎藥物治療骨關(guān)節(jié)炎，其治療雖然可以有效緩解患者關(guān)節(jié)疼痛及其炎癥反應(yīng)，但用藥后患者較易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)[12]。西醫(yī)對于骨關(guān)節(jié)炎以及治療研究較多，但依然需要尋找療效優(yōu)異及安全性好的治療藥物。

中醫(yī)上認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎為“骨痹”類疾病，其發(fā)病主要因為肝虛腎虧、血瘀濕滯于經(jīng)絡(luò)，虛實相交互為致病因果[13]。腎氣不足與血氣虧虛致筋骨休養(yǎng)適當(dāng)，不榮遂發(fā)為痛，而關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)受外部風(fēng)、濕、寒邪等侵?jǐn)_而滯于脈絡(luò)，致使脈絡(luò)不通而痛，因此對于其治療應(yīng)以益補腎陽，化瘀活血為主[14]。趙繼宏[15]研究中對骨關(guān)節(jié)炎患者采用補腎活血方式聯(lián)合溫針灸治療，改善患者關(guān)節(jié)局部炎癥，減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)而緩解疼痛，在治療骨關(guān)節(jié)炎上療效顯著，證實中醫(yī)手段在治療骨關(guān)節(jié)炎上優(yōu)勢顯著。關(guān)節(jié)局部炎癥是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎形成重要病理原因，IL-6、MMP-9以及COX-2均為介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生炎癥因子，容易導(dǎo)致機體出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。塞來昔布作為COX抑制劑，可以經(jīng)由抑制COX分泌來介導(dǎo)炎癥性前列腺素類物質(zhì)分泌，進(jìn)而減少機體炎癥反應(yīng)以及疼痛感受[16]。特色制劑制香片中包含香附、甘草、三七以及當(dāng)歸四種中藥，其中香附則有疏肝寬中、調(diào)經(jīng)解郁、理氣止痛之功，三七可以發(fā)揮止血化瘀、消腫定痛之效，當(dāng)歸有補血調(diào)經(jīng)、止痛活血之用，甘草有益氣清熱、緩急解毒、補脾止痛、調(diào)和諸藥藥性之功[17]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示當(dāng)歸有抑制炎癥，減輕疼痛作用；香附中活性成分在機體炎癥抑制信號傳導(dǎo)以及相關(guān)神經(jīng)元活動調(diào)控中發(fā)揮重要作用；甘草總苷可以經(jīng)由影響脂多糖水平減少機體炎癥因子釋放，同時還可以有效改善人體免疫功能；三七可以經(jīng)過降低機體變態(tài)反應(yīng)而改善機體免疫功能，進(jìn)而介導(dǎo)機體炎癥反應(yīng)[18-20]。本研究中觀察組采用塞來昔布聯(lián)合特色制劑制香片進(jìn)行治療后血清炎癥IL-6、MMP-9以及COX-2等指標(biāo)顯著下降。

破骨-成骨狀態(tài)失衡為患者骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞以及骨丟失重要原因，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)再吸收、骨形成失衡、骨質(zhì)重建以及損傷細(xì)胞異常活化，其外在表現(xiàn)為患者關(guān)節(jié)功能損傷，內(nèi)在變化則為骨代謝異常[21]。β-CTX、TRACP-5b為骨吸收指標(biāo)，BGP、BALP為骨形成指標(biāo)，其可反映患者體內(nèi)骨代謝變化，間接反映患者關(guān)節(jié)功能變化[22]。本研究中觀察組患者β-CTX、TRACP-5b顯著低于對照組，BALP、BGP顯著高于對照組，顯示患者治療后骨吸收減少，骨形成增加，骨代謝失衡狀態(tài)明顯改善。劉奕兵[23]研究也顯示，塞來昔布用于治療骨關(guān)節(jié)炎療效顯著，其通過改善機體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)患者血流流變學(xué)指標(biāo)而改善機體骨代謝水平，但是該研究未聯(lián)用其他藥物。本研究中在應(yīng)用塞來昔布治療同時加用制香片，對于骨代謝指標(biāo)改善顯著，其作用機制可能與下調(diào)機體炎癥因子水平，減輕患者疼痛有關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎患者由于關(guān)節(jié)位置病理原因較易使關(guān)節(jié)功能受到影響，治療后觀察組患者治療效果、關(guān)節(jié)功能評分改善程度顯著優(yōu)于對照組，分析認(rèn)為塞來昔布聯(lián)合制香片有效下調(diào)機體血清炎癥水平，改善機體骨代謝水平，對患者骨關(guān)節(jié)功能改善較顯著。本研究加用制香片并未明顯增加患者治療后不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實了其治療安全性。但本研究僅評估了患者治療近期療效，特色制劑制香片治療遠(yuǎn)期療效尚需要大樣本研究進(jìn)一步證實。

4 結(jié)論

特色制劑制香片在骨關(guān)節(jié)炎治療中通過下調(diào)血清IL-6、MMP-9水平，糾正機體骨代謝紊亂，治療療效顯著，臨床應(yīng)用安全性高。