癌癥患者放射性直腸炎預防和管理的最佳證據(jù)總結(jié)

侯 睿，岳延濤，王 彬，唐愛英，費曉燕

（1. 河南科技大學附屬許昌市中心醫(yī)院，河南 許昌 461000；2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

放射性直腸炎（radiation proctitis，RP）是指放療引起直腸上皮損傷，伴或不伴有輕度炎癥，是盆腔惡性腫瘤患者放療后的常見并發(fā)癥[1]。RP根據(jù)癥狀出現(xiàn)的時間及病程情況，可分為急性放射性直腸炎（acute radiation proctitis，ARP）和慢性放射性直腸炎（chronic radiation proctitis，CRP）。ARP 通常在放療期間或治療開始后3 個月內(nèi)發(fā)生，發(fā)病率超過75%，主要臨床癥狀包括腹瀉、排黏液便、排便緊迫感、里急后重，少數(shù)情況下可出現(xiàn)出血[2-3]。CRP 發(fā)病較晚，首發(fā)癥狀一般出現(xiàn)在放射暴露后9～14 個月，但也可發(fā)生于放射暴露后長達30年中的任何時間，發(fā)病率約為2%～20%。CRP 的癥狀與ARP 相似，但出血往往更嚴重[4-5]。此外，RP 患者可能會因腸道狹窄而出現(xiàn)排便梗阻癥狀，尤其是便秘、直腸疼痛、排便緊迫感和罕見情況下的充溢性大便失禁；如合并有泌尿生殖道或小腸損傷，患者可能出現(xiàn)瘺管、小腸梗阻、小腸細菌過度生長、尿道狹窄和膀胱炎[6-7]。相關(guān)并發(fā)癥不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且會導致放射治療中斷，嚴重者需手術(shù)干預，給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。目前，國內(nèi)外尚缺少有效的RP 預防和管理規(guī)范，且各醫(yī)療機構(gòu)對RP 的重視程度和診治水平也參差不齊。本研究旨在通過檢索國內(nèi)外相關(guān)研究，總結(jié)RP 預防及管理的最佳證據(jù)，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 確立研究問題采用PICOS 模式構(gòu)建結(jié)構(gòu)化的循證問題。P（population）：行盆腔放療的成人癌癥患者；I（intervention）：預防及管理RP 的系列干預措施；O（outcome）：RP 發(fā)生率、嚴重程度、臨床改善比例、患者生活質(zhì)量改善情況、醫(yī)護人員對RP預防和管理的重視程度等；S（study design）：臨床實踐指南、專家共識、最佳實踐、臨床決策、系統(tǒng)評價和證據(jù)總結(jié)。

1.2 文獻檢索策略以(“neoplasms”O(jiān)R“cancer”O(jiān)R“tumor”) AND (“radiotherapy*”O(jiān)R“radiation treatment”O(jiān)R“radiation therapy”) AND (“proctitis”O(jiān)R“rectitis”O(jiān)R“enteritis”O(jiān)R“proctopathy”O(jiān)R“proctocolitis”O(jiān)R“rectal mucositis”O(jiān)R“injur*”) AND (“manage*”O(jiān)R“prevent*”O(jiān)R“treat*”O(jiān)R“nurs*”O(jiān)R“care”)為英文檢索式；以(“癌癥”O(jiān)R“腫瘤”)AND(“放療”O(jiān)R“放射治療”O(jiān)R“放射療法”) AND (“直腸炎”O(jiān)R“腸炎”O(jiān)R“直腸病”O(jiān)R“直腸黏膜炎”O(jiān)R“腸損傷”) AND (“管理”O(jiān)R“預防”O(jiān)R“治療”O(jiān)R“護理”O(jiān)R“防治”)為中文檢索式，檢索BMJ Best Practice、UpToDate、Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、國際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、美國國家指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭校際指南 網(wǎng)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、加拿大安大略注冊護士協(xié)會網(wǎng)（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）、Cochrane Library、PubMed、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國臨床指南文庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2010年1月至2020年7月。

1.3 文獻納入與排除標準納入標準：①研究對象為行盆腔放射治療的癌癥患者，年齡≥18 歲；②涉及RP預防、管理、護理的研究；③結(jié)局指標包括RP 發(fā)生率、RP嚴重程度、臨床改善患者的比例、患者生活質(zhì)量等；④研究類型為指南、專家共識、最佳實踐、證據(jù)總結(jié)及系統(tǒng)評價；⑤語言限定為中文或英文。排除標準：①文獻類型僅為摘要、草案或研究計劃書；②重復發(fā)表、內(nèi)容不全、無法獲取全文或文獻質(zhì)量評價較低的研究。

1.4 文獻質(zhì)量評價標準①指南評價采用由AGREE協(xié)作網(wǎng)2009年制定并發(fā)布的《臨床指南研究與評價系統(tǒng)》(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREEⅡ)，并評定推薦級別；②系統(tǒng)評價采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心系統(tǒng)評價標準（2016）；③專家共識采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心的專家共識評價標準（2016）進行評價；④證據(jù)總結(jié)文獻的質(zhì)量評價追溯其原始文獻，根據(jù)文獻類型選擇JBI 循證衛(wèi)生保健中心（2016）相對應(yīng)的評價標準進行評價。

1.5 文獻質(zhì)量評價過程由2 名評價者（均接受過系統(tǒng)循證醫(yī)學培訓）獨立評價每篇文獻，當出現(xiàn)分歧時與小組其他成員一起討論，討論后對該文獻做出納入或排除的決定。當不同來源的證據(jù)結(jié)論不一致時，遵循高等級證據(jù)優(yōu)先、高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先、最新發(fā)表的權(quán)威文獻優(yōu)先原則。

1.6 證據(jù)分級本研究采用JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)（2014 版）對納入的證據(jù)進行評價及等級劃分，根據(jù)所納入文獻的研究設(shè)計類型，將證據(jù)等級劃分為Level 1～5 的5 個等級（Level 1為最高級別，Level 5為最低級別）。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的一般情況初步檢索獲得文獻4 365篇，根據(jù)納入和排除標準，經(jīng)剔除重復文獻，閱讀標題、摘要和全文進行初篩和質(zhì)量評價，最終納入文獻15篇，其中臨床決策2 篇、指南2 篇、專家共識3 篇、系統(tǒng)評價8篇。具體篩選和納入流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 15篇納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選和納入流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 臨床決策的質(zhì)量評價結(jié)果本研究納入2 篇臨床決策，追溯原始文獻獲得2 篇指南[10-11]、3 篇系統(tǒng)評價[15-17]和3 篇綜述[23-25]。因該2 篇指南和3 篇系統(tǒng)評價與后續(xù)納入的文獻有所重復，故不再重復進行評價。

2.2.2 指南的質(zhì)量評價結(jié)果本研究納入2 篇指南，均為循證指南，分別由美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學會和美國消化內(nèi)鏡學會制定。2 篇指南的總體得分均較高，評價者均推薦使用。具體質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 2篇指南的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.3 專家共識的質(zhì)量評價結(jié)果本研究納入3 篇專家共識，均來自中國。3 篇專家共識的整體質(zhì)量較高，均納入。具體質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

表3 3篇專家共識的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.4 系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價結(jié)果本研究共篩選出9篇系統(tǒng)評價，其中1 篇質(zhì)量評價結(jié)果較低，予以排除，最終納入8篇。具體質(zhì)量評價結(jié)果見表4。

表4 系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 證據(jù)總結(jié)結(jié)果本研究對最終納入的15 篇文獻相關(guān)內(nèi)容進行提取、總結(jié)、合并、評價和分級，經(jīng)過嚴格遴選和整理后，歸納出包含8 個方面（診斷與評估、預防、藥物治療、非藥物治療、手術(shù)治療、營養(yǎng)治療、中醫(yī)治療和調(diào)護）的39條證據(jù)，見表5。

表5 癌癥患者RP預防與管理的最佳證據(jù)匯總

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)過程的總體評價該證據(jù)總結(jié)通過科學檢索、嚴格篩選和質(zhì)量評價，共提取出39 條證據(jù)，涵蓋了RP 的診斷與評估、預防、藥物治療、非藥物治療、手術(shù)治療、營養(yǎng)治療、中醫(yī)治療和調(diào)護8 個維度，其中證據(jù)等級在Level 3及以上的證據(jù)22條，證據(jù)的可信度較高，對臨床實踐具有較好的指導意義。

3.2 癌癥患者RP 預防和管理最佳證據(jù)分析RP 的管理應(yīng)首先從診斷與評估開始，通過患者臨床癥狀的分級以及內(nèi)鏡、影像學或病理檢查來評估疾病的范圍和嚴重程度，同時要結(jié)合患者的心理狀態(tài)、營養(yǎng)狀況和肛門功能等情況，制訂相應(yīng)的診療策略[27]。①RP 的預防。對于RP的預防，目前尚缺乏有效的藥物和非藥物方法，只有通過提高放療技術(shù)，采用精準放療和適形放療技術(shù)來減少正常組織受照射的劑量，從而降低RP的發(fā)生率[28]。②RP 的治療：包括藥物治療、非藥物治療和手術(shù)治療。RP 患者的治療方案應(yīng)根據(jù)癥狀類型和嚴重程度及醫(yī)療機構(gòu)的診治經(jīng)驗來決定。對于嚴重里急后重或直腸疼痛的患者，可以采用硫糖鋁或糖皮質(zhì)激素灌腸劑治療；對于嚴重或持續(xù)出血的患者，可以先嘗試使用硫糖鋁灌腸劑治療，治療4 周無效后改用內(nèi)鏡下氬離子凝固術(shù)進行治療。福爾馬林治療RP 出血癥狀有一定的療效，但研究報道其并發(fā)癥較多，不作為治療出血癥狀的首選方法。非藥物治療方面，高壓氧艙治療由于需要專門的設(shè)備、治療療程較長、醫(yī)療花費較高，且并未廣泛普及，在很多醫(yī)療機構(gòu)使用該方法尚不切實際[29]。短鏈脂肪酸、非甾體抗炎藥、抗氧化劑和抗生素治療RP，由于缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，不做常規(guī)推薦[30]。對于出現(xiàn)腹瀉或輕度梗阻癥狀的RP患者，推薦使用止瀉藥（洛哌丁胺、生長抑素、益生菌、抗生素）或糞便軟化劑來改善相關(guān)癥狀。在以上藥物和非藥物治療措施無效時，可通過轉(zhuǎn)流性造口手術(shù)進行治療，對于出現(xiàn)嚴重腸梗阻、腸壞死、腸瘺、腸穿孔以及經(jīng)造口轉(zhuǎn)流及保守治療后仍難以控制的重度直腸出血RP患者需要手術(shù)切除病變腸管，并且建議在圍手術(shù)期對患者行口服營養(yǎng)補充，術(shù)后繼續(xù)口服營養(yǎng)補充2 周至數(shù)月。根據(jù)臨床表現(xiàn)和古代醫(yī)籍的描述，RP歸屬于中醫(yī)學“腸澼”“便血”“腸風”等范疇；中醫(yī)治療方法包括單純口服中藥湯劑、單純中藥灌腸，或口服與灌腸并用，以兩者并用效果最好，且中藥灌腸以肛滴保留灌腸法為最優(yōu)方案[31]。常用的方劑主要有葛根芩連湯、錫類散、駐車丸、地榆湯、白頭翁湯等，主要為清熱解毒、活血化瘀類方劑。此外，對RP患者進行針對性的護理和健康指導同樣很重要，宣教內(nèi)容主要包括飲食指導、心理護理、保留灌腸的護理、肛周皮膚護理和提肛運動5 個方面。雖然該方面相關(guān)證據(jù)主要來源于專家意見，缺乏研究數(shù)據(jù)支持，但對患者的后期治療和恢復具有實踐意義，故推薦使用[32]。

3.3 對后續(xù)研究的思考及建議目前對RP 的治療尚缺少大型隨機對照試驗研究，大部分治療經(jīng)驗來自病例報告和小型臨床試驗，需要更多大型的、前瞻性的、雙盲的隨機對照試驗來研究藥物治療和內(nèi)鏡治療的短期及長期療效。對于硫糖鋁灌腸和靜脈注射氨磷汀預防RP 的作用，現(xiàn)有研究尚未顯示其對RP 的發(fā)生率有影響或隨訪時間較短尚未得出相關(guān)結(jié)論，后期可開展相關(guān)藥物和其他方法預防RP 的隨機雙盲對照試驗研究。目前，中醫(yī)治療RP 的相關(guān)研究樣本量較小，研究質(zhì)量較低，研究中采用的中藥方劑種類繁多，其有效性和安全性尚需進一步開展高質(zhì)量研究加以驗證。綜上，中藥治療RP 的研究還有待進一步擴大樣本量、提高研究質(zhì)量，采用規(guī)范統(tǒng)一的療效評價標準，并針對臨床癥狀增加研究指標，以提供更可靠的療效證據(jù)。

4 小結(jié)

本研究匯總了癌癥患者RP預防與管理的8個方面的39 條最佳證據(jù)，可為醫(yī)護人員相關(guān)實踐提供循證依據(jù)。但由于一些證據(jù)的運用存在一定局限性，不能直接復制于臨床。具體應(yīng)用時，需結(jié)合各醫(yī)院的具體資源和環(huán)境、患者的意愿及經(jīng)濟狀況等，分析相關(guān)證據(jù)應(yīng)用的促進因素和阻礙因素，考慮每一條證據(jù)是否適宜和可行，并從中提取出適宜的證據(jù)用于臨床實踐，以減少RP的發(fā)生，提高其治愈率，提升護理質(zhì)量。雖然本研究證據(jù)總結(jié)嚴格按照循證方法學進行，但仍有部分推薦意見來源于專家共識及低質(zhì)量的證據(jù)。隨著放射治療在盆腔惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用的增大，RP將持續(xù)成為需重點關(guān)注的重要并發(fā)癥。因此，未來有必要開展更多高質(zhì)量的研究，以進一步闡明RP 的病理生理、改善預防策略及治療方法，為臨床提供更可靠的實踐依據(jù)。