類風濕關節炎相關間質性肺病發病機制、診斷及治療研究進展*

王聰穎，韓蕊，李晶芳，殷宏慶，樊佳佳，楊珍，宋麗麗，張艷軍

（天津中醫藥大學，天津 301617）

類風濕關節炎（RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]，主要影響關節[2]。目前中國RA的發病率約為0.34%～0.36%[3-4]，特征是周圍對稱性關節炎，可導致關節破壞，并可能引發關節外表現（EAMS），約40%的RA病人在臨床中檢查出明顯的EAMS。據統計10%～20%的RA死亡與肺臟疾病直接相關。在患有RA同時臨床檢查顯示肺部受損的患者中，超過80%的死亡是因其肺部疾病造成[5]。

肺是EAMS最主要的發病部位之一，RA肺部疾病包括支氣管擴張、類風濕結節、Caplan綜合征、胸膜疾病，特別是間質性肺病（ILD）[6]。ILD作為RA中最常見的肺部疾病亞型之一，是一種嚴重的彌漫性肺實質疾病，伴有氣體交換受損及肺泡間隔纖維化損傷[7]，是引起RA高死亡率的最重要因素之一[8-10]。正常情況下RA患者的平均生存期為9.9年，而RA-ILD患者則為2.6年[11]。可見ILD不僅嚴重損害RA患者的生活質量，同時急劇縮短其生存時間。RA-ILD常表現為間質性肺炎（UIP）[12]的損傷模式，其次是非特異性間質性肺炎（NSIP）[13]，其他模式并不常見。數據顯示，RA的總死亡率正在下降，但RA-ILD的死亡率似乎逐年上升[14]，因此有必要分析歸納出影響RA進展為RA-ILD的致病因素及其發病機制，同時總結RA-ILD的診斷方法以及治療策略，以期為臨床治療提供參考。

1 致病因素

RA自身發展為RA-ILD的可能性較小，多因各種致病因素誘導產生。促使RA發展為RA-ILD的公認致病因素包括吸煙、性別、年齡等，其中誘發ILD的關鍵致病因素為吸煙。

1.1 吸煙 吸煙已是誘導RA發展為RA-ILD的公認致病因素。由于香煙中含有尼古丁、多環芳烴、活性氧、重金屬（如鎘）以及其他化合物，可通過復雜方式影響粘膜免疫，進而造成肺部炎癥及病變。當RA病人存在吸煙史時，可加大患有ILD疾病的風險。Kronzer等[15]發現與從未吸煙相比，吸煙將患有RA-ILD的機率擴大了3倍以上。此外，與不吸煙者相比，每年吸煙30包或更多者，會增加6倍的患病風險。

1.2 性別 盡管在RA中女性占主導地位，但RAILD 多為男性[11]。Kelly等[16]利用高分辨率 CT（HRCT）和肺功能檢測共篩選出230名RA-ILD確診病人，診斷的男女比例為1∶1.09，多因素分析發現男性與RA-ILD獨立相關。性別差異同樣出現在ILD的組織病理學亞型之間，男性多為UIP，而女性多為NSIP[5]，但目前對于此現象可能產生原因的研究較少。

1.3 年齡 據報道，年齡也可能是誘導ILD發生的致病因素[17]，根據10年的年齡差異計算風險評估發現在較短時間內高齡使RA-ILD的發病風險提高了64%[18]。Zhang等[19]研究發現每增加10歲，ILD的發病風險增長59.9%，同時ILD的發病年齡多在50～69歲。年齡與RA-ILD患病風險增加之間的關聯尚不完全清楚，但可能與老年RA病人（≥60歲）的EAMS發病率增加有關。

1.4 其他 其他誘發RA-ILD的潛在致病因素包括胃食管反流病、肺泡表面活性蛋白異常、內質網應激、端粒長度以及氣道微生物防御相關的特定基因突變等[20-21]。有研究指出，在RA-ILD患者的靶向全外顯子組測序中，發現了幾個端粒維持相關基因和肺泡表面活性蛋白基因突變頻率增加的現象[22]。

2 RA-ILD的發病機制

RA-ILD的發病機制尚不清楚，它可能通過瓜氨酸化蛋白[23]、抗瓜氨酸化蛋白抗體以及免疫細胞等誘導RA發展為RA-ILD。因此，總結與該疾病相關的發病機制可為有效預防、診斷、治療提供一定幫助。

2.1 瓜氨酸化蛋白質 最近有關吸煙、瓜氨酸化蛋白質與RA、RA-ILD之間的關聯研究日益增多。吸煙是RA及RA-ILD發展的既定致病因素。煙草煙霧中的復雜成分可以直接導致肺部細胞因子及酶分泌異常，損傷呼吸上皮細胞和血管內皮細胞，并且能夠增加肽酰基精氨酸脫亞胺酶（PAD）的含量，PAD會刺激肺中蛋白瓜氨酸化，兩者共同作用刺激肺的局部炎癥反應，造成細胞浸潤及某些因子如轉化生長因子以及促纖維細胞因子的釋放，進一步導致肺組織損傷并促進成纖維細胞的分化及增殖。同時瓜氨酸化蛋白作為臨床前水平的關鍵因素，它是局部免疫反應的抗原靶點，能誘導抗瓜氨酸化蛋白抗體的產生繼而促使RA發病，最終導致RA-ILD[11]。研究人員發現吸煙可增強肺泡腔室和支氣管黏膜中PAD2的表達，并增加前者中瓜氨酸化蛋白的表達[24]，吸煙也影響了PADI4的表達，而且瓜氨酸化蛋白的表達與其呈正相關性[25]。因此當RA患者存在吸煙行為時，提高了肺部PAD水平，導致蛋白瓜氨酸化增加，刺激肺部炎癥造成肺損傷，繼而誘發RA-ILD。吸煙影響RA患者誘發ILD的途徑見圖1。

圖1 吸煙影響RA患者誘發ILD的途徑

2.2 抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA） 有研究表明ACPA與RA-ILD的發病及其嚴重程度相關。ACPA為RA的特異性抗體，可通過多種可能方式引起局部黏膜、氣道、肺間質損傷。這包括形成免疫復合物，促進炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL-6、IL-8）的形成及釋放[26]。Giles[27]觀察到與沒有ILD的RA患者相比，具有ILD影像學特征的RA患者中ACPA的水平較高，通常高出幾倍，這意味著ACPA濃度高的RA患者更容易誘發ILD。Joshua[28]利用HRCT檢測106位確診為早期RA患者中ACPA陽性患者存在肺實質異常，提示ACPA陽性使得RA診斷時存在肺實質異常的風險增加。

2.3 免疫細胞

2.3.1 B細胞 雖然RA-ILD的潛在免疫機制尚未清晰，但有報道認為B細胞可能發揮了一定作用。研究人員發現有ILD的RA患者比沒有的患者記憶B細胞的數量減少[29]，在RA相關的ILD中，可以檢測到明顯的濾泡B細胞增生，幾乎完全聚集在細支氣管的淋巴周圍[30]，提示B細胞可能在RA-ILD中具有重要作用。

2.3.2 T細胞 T細胞被認為在RA的發病機制中處于重要位置，T細胞異常可能與關節外疾病表現相關，包括肺部疾病。研究人員發現RA-ILD患者外周血中T細胞與CD4+T淋巴細胞的相對計數較單純RA患者降低[31]，表明T細胞可能參與原發性RA的發病及發展過程中間質肺的形成。由于RA患者自身體內產生某些特異性抗體，這些抗體通過抗原呈遞細胞上表達的Fc受體與瓜氨酸肽結合，導致促炎細胞因子如TNFα的生成，最終造成肺間質中出現彌漫性浸潤。有研究表明，特別是與特發性間質性肺炎（IIP）相比，RA-ILD中CD4+和CD3+T細胞浸潤的程度增加，這與疾病表現的模式無關（例如，RA-UIP 或 RA-NSIP）[32]。

3 診斷

3.1 臨床表現 RA-ILD常發生在肺間質中，包括支氣管、肺泡間隔、小葉間隔、血管周圍等，通常沒有明顯癥狀，或被行動不便掩蓋，直至肺功能嚴重受損。RA-ILD最常見的胸部CT特征包括網狀結節變化、胸膜增厚、磨玻璃異常，其次是間體隔膜增厚、結節、肺氣腫[19]。RA-ILD患者肺臟HRCT出現異常情況，顯示網狀和磨玻璃異常的組合，肺功能檢測如一氧化碳擴散能力和用力肺活量（FVC）異常。全身關節腫痛的同時，還伴隨多種呼吸系統癥狀，如干咳、胸悶、氣促等，晚期可引起貧血、缺氧性肺動脈高壓，甚至肺源性心臟病等[33-34]。

3.2 疾病分型 RA-ILD以UIP及NSIP兩種亞型最為常見[26，35]。UIP的疾病特點為蜂窩狀斑片異質纖維化和活躍的成纖維細胞灶，而NSIP具有一致性，包括肺泡壁明顯增厚以及不同程度的炎癥及纖維化。有新的數據表明：在臨床上有明顯的RA-ILD時，潛在的組織病理學表型與預后有關，RA-ILD的UIP 模式比非 UIP 模式病死率高[16，36-37]，RA-ILD 患者UIP模式急性發作的發作率高于非UIP模式，RA-UIP患者的生存時間比RA-NSIP患者縮短[38]。

3.3 生物標志物

3.3.1 血清類風濕因子 血清類風濕因子（RF）是針對RA發現的首批血清學生物標志物之一[12]，可分為 IgA-RF、IgG-RF、IgM-RF、IgE-RF。RF IgM 在RA患者的肺泡壁及肺小動脈中廣泛沉積，但IgG和IgA的沉積程度較低[39]。Doyle等[40]研究表明，RF水平升高與臨床陽性和亞臨床性RA-ILD均相關。

3.3.2 涎液化糖鏈抗原-6 涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是一種糖類蛋白，位于Ⅱ型肺細胞和細支氣管上皮細胞[41]，能夠促進成纖維細胞增殖和遷移，影響纖維化的形成與發展，最終導致肺間質病變[42]。楊金良等人[43]通過檢測血清KL-6水平，發現較單純RA組相比，RA-ILD組明顯升高，同時發現血清KL-6與28個關節疾病活動度評分具有相關性，提示RA-ILD的發病率隨關節疾病活動度的升高而升高。

3.4 抗風濕藥物（DMARDS） 目前對于DMARDS與ILD的發生或惡化之間的因果關系尚不確定，但是大量報告對DMARDS的安全性提出了擔憂。在發病率和病死率達到20%的患者中，甲氨蝶呤可導致0.86%～6.9%的ILD或肺炎。患者的常見癥狀為呼吸困難、干咳、胸痛、發燒等，病死率小于1%[44]。來氟米特（LEF）也與ILD相關[45]，可使先前存在的肺部疾病有加重的風險，同時對生存率有潛在的影響[46-47]。其主要機制可能是LEF引起超敏反應導致肺炎的發生[48]，而間質纖維化的發展可能與A771726的作用有關。A771726是一種LEF的活性代謝產物，可誘導肺上皮細胞向肌纖維蛋白轉移[49]，這一現象被稱為“上皮間質轉移”（EMT）。EMT不僅與異常的傷口修復及組織重塑有關，而且與器官纖維化及ILD有關[50-51]。環磷酰胺（CTX）[52]是一種常用免疫抑制劑，可用于治療RA，但存在肺毒性、心臟毒性、肝毒性等副作用[53]。有研究指出，CTX引發肺毒性的原因可能是CTX首先激活晚期糖基化終末產物受體（RAGE），再激活由RAGE介導的核因子 κB（NF-κB），促進肺臟促炎細胞因子釋放，從而導致急性肺損傷[54]。有人指出長期服用托珠單抗會造成RA-ILD的病情惡化[55]。一項新的研究證明，腫瘤壞死因子抑制劑（TNF-I）可能與RA中ILD不良事件相關，可誘發更嚴重的肺部癥狀，甚至導致死亡[56]。因此服用某些DMARDSs時，應考慮該藥物對RA-ILD的影響，酌情服用該藥物。

4 治療

4.1 西藥治療 對于RA-ILD的最佳治療手段尚未確定，因此治療時應綜合考慮患者臨床特征、肺功能以及放射學檢測等，對患者的疾病嚴重程度及表現進行評估，根據評估結果進行抗炎、免疫抑制劑及抗纖維化治療。由于吸煙為RA-ILD的關鍵致病因素，因此建議所有RA患者戒煙。對于RA-ILD患者的最初治療策略是服用糖皮質激素，通常以口服潑尼松（0.5 mg/kg）開始，然后依據臨床效果數周或數月內逐漸降低劑量[57]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）具有擴血管、抗炎、抗氧化的作用，可用于治療呼吸系統疾病。尹婷婷等人研究發現在常規治療的基礎上口服大劑量NAC后，RA-ILD患者的癥狀及肺功能得到明顯改善[58]。環孢素是一種鈣調磷酸酶抑制劑，對T淋巴細胞活化具有抑制作用，被廣泛用于免疫性繼發性間質性肺病的治療[59-60]。霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑都已被用于治療RA-ILD[26]。研究表明霉酚酸酯對于包含RA-ILD在內的多種結締組織病合并ILD具有良好效果[61]。其他治療藥物還包括腫瘤壞死因子抑制劑（英夫利昔單抗、依那西普）、IL-6受體抑制劑（托珠單抗）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）、T細胞共刺激信號阻斷劑（阿巴西普）以及抗纖維化藥物如吡非尼酮、尼達尼布等[62]。Vadillo等[13]發現與服用利妥昔單抗的RA-ILD患者相比，沒有服用的患者更容易引起呼吸損害，因此肯定了其治療RA-ILD的有益作用。楊金良等人發現吡非尼酮與糖皮質激素聯合應用治療RA-ILD臨床效果顯著，能夠改善血清KL-6、ACPA的水平，促進肺功能恢復正常[63]。Wollin等[64]研究發現尼達尼布能夠減輕肺纖維化小鼠的炎癥及纖維化。嚴重肺纖維化應考慮肺移植等手術治療。

4.2 中醫治療 RA-ILD的相關病名在古籍中未有記載，但依據其癥狀可歸于痹癥范疇。因其病程長，反復發作，纏綿難愈，日久病及肺臟，而成“肺痹”。中醫在治療RA-ILD過程中主要存在單味藥及復方治療，見表1。丹參、雷公藤、地龍、生地、黃芪等常用于治療RA-ILD。陳紅等[65]發現雷公藤多苷能夠改善RA-ILD病人的肺部結構，增強肺部功能，促進肺部恢復正常狀態，從而產生抗肺纖維化作用。

表1 RA-ILD的中藥治療

5 結論

RA-ILD是一種關注度日益增高且病情嚴重的疾病，對于RA-ILD還存在以下問題：1）對于致病因素而言，雖然吸煙為主要影響因素，但存在多種因素相互交錯的現象，導致RA-ILD的病因復雜，無法做到對因治療。2）RA-ILD的肺部病變可能早于RA癥狀也可能伴隨產生，同時特異性抗體及免疫功能等個人因素導致發病機制復雜，應綜合臨床指標及具體情況進行對癥治療。3）對于RA-ILD的檢測手段及評估需要進一步加強。4）RA-ILD的治療需要新的突破，例如將中醫的整體觀念及辯證論治的思想與西醫檢測手段相結合用于RA-ILD的診斷及中西藥聯合治療等。這些問題有待后續研究者解決。