腎移植術后應用五酯膠囊增加他克莫司血藥濃度的療效分析*

王凱，臧衛平，李明，喬良偉

（鄭州人民醫院器官移植科，鄭州 450003）

他克莫司（FK506）作為腎移植術后治療的一線免疫抑制劑，是目前抗排斥方案中效果最強的免疫抑制藥物，故臨床上維持正常的他克莫司血藥濃度至關重要。但對于部分患者，藥物吸收差常常造成服用大劑量他克莫司仍難以維持正常的血藥濃度，結果是患者術后免疫抑制藥物濃度低，用藥費用偏高，嚴重者可引發移植腎的排斥反應。五酯膠囊是由從南五味子中提取的一種脂溶性、活性部位制成的中成藥，具有降酶、保肝的作用。研究表明，聯用五酯膠囊可明顯提高腎移植患者體內他克莫司的血藥濃度，從而可減少他克莫司的用藥劑量，減輕患者的經濟負擔，同時還可緩解長期服用他克莫司所導致的肝損傷[1-2]。本院通過他克莫司膠囊聯合五酯膠囊應用，穩定提高他克莫司血藥濃度同時減少了他克莫司的服藥劑量，取得了較好的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2020年6月在鄭州人民醫院器官移植科行腎移植手術的慢性腎衰竭患者60例，原發病方面：慢性腎炎28例（46.7%），高血壓腎損傷9例（15%），糖尿病腎病15例（25%），多囊腎3例（5%），另外5例（8.3%）病因不詳。患者隨機分為兩組：試驗組（五酯膠囊組）受試者30名，男性18例，女性12例，年齡18～56歲，平均體質量（50.3±10.7）kg，腎移植術后時間為（4.36±2.86）月；對照組受試者30名，男性17例，女性13例，年齡 20～57 歲，平均體質量為（53.40±11.74）kg，腎移植術后時間（4.42±2.49）月。兩組患者在年齡、體質量和術后時間上沒有統計學差異（P＞0.05）。

納入標準：1）年齡大于等于18歲，小于55歲；2）腎移植術后應用嗎替麥考酚酯膠囊+他克莫司膠囊+潑尼松片預防排斥反應；3）服用穩定劑量的他克莫司膠囊+五酯膠囊或單用他克莫司膠囊的時間超過4周。

排除標準：1）術后移植腎功能未恢復正常的患者；2）患者處于妊娠或哺乳期；3）聯合使用唑類抗真菌藥、大環內酯類抗菌藥等可能影響他克莫司血藥濃度的藥物者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 免疫抑制劑應用方案 腎移植受者術前均口服嗎替麥考酚酯膠囊（規格：0.25 g，國藥準字：H20031240，生產廠家：上海羅氏制藥有限公司）2.0 g和他克莫司膠囊（規格：1 mg，國藥準字：J20150101，生產廠家：Astellas Ireland Co）3 mg，術中靜脈應用甲潑尼龍注射液（規格：500 mg，國藥準字：H20170197，生產廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV）1000mg，術后前3 d分別給予甲潑尼龍500 mg、500 mg和250 mg/d靜脈滴注。頭孢哌酮舒巴坦（舒普深，規格：1.5 g，國藥準字：H20020597，生產廠家：輝瑞制藥有限公司）6.0 g/d術后一周預防感染。術后第1天給予嗎替麥考酚酯膠囊+他克莫司膠囊+潑尼松片三聯免疫抑制劑預防排斥反應。嗎替麥考酚酯膠囊1.5 g/d，分2次口服，術后2個月減至1.0 g/d；他克莫司膠囊初始劑量為0.1 mg/（kg·d），早晚分2次口服；潑尼松片為0.5 mg/（kg·d），1個月內減至10 mg/d長期維持劑量。監測他克莫司血藥谷濃度，并根據濃度調整劑量，他克莫司血藥濃度范圍：術后3個月內維持在8～12 ng/mL，3個月以上維持在5～8 ng/mL。

1.3 干預措施 這項研究中的所有患者都是漢族，從而避免CYP3A5多態性可能導致他克莫司的血藥濃度差異[5-6]，研究對象被隨機分為兩組：對照組和實驗組，前者常規三聯免疫抑制劑方案抗排斥治療，后者在三聯免疫抑制劑他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊治療+強的松片的基礎上，聯合應用五酯膠囊（四川禾正制藥有限公司），每個膠囊含有11.25 mg去氧五味子素，化學結構式C24H32O6），五酯膠囊同時和他克莫司膠囊同時服用，劑量為1粒/次，每日2次。根據他克莫司濃度調整劑量，使其穩定在治療窗口，兩組其它治療方法沒有差異。

1.4 藥物劑量的調整方案 治療過程中，加用五酯膠囊后他克莫司血藥濃度升高（升至12 ng/mL以上），則他克莫司給予逐漸減量，并及時檢測調整他克莫司血濃度在相應時期的治療窗范圍內，每高出標準值1 ng/mL減0.5 mg他克莫司，而五酯膠囊用量始終不變。

1.5 各種指標的檢測 快速血藥濃度分析儀IMX（美國雅培公司）是用于檢測他克莫司濃度（單克隆抗體工具包）。日立7170自動生化分析儀是用來檢測血清ALT、AST、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、血清總蛋白（TP）、白蛋白（A），球蛋白（G）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）和血糖（GLU）。

1.6 統計分析 采用SPSS 20.0統計軟件處理數據，數據均采用均數±標準差（±s）表示，計數資料以例數或率表示，組間差異比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 他克莫司血藥濃度CO的變化 試驗組在加用五酯膠囊前的他克莫司血藥濃度與對照組顯示沒有統計顯著性差異（P＞0.05），經過服用五酯膠囊4周，在維持他克莫司正常治療窗的血藥濃度情況下，他克莫司血藥濃度的差異在兩組患者沒有顯示統計學意義（P＞0.05），但是試驗組中他克莫司服藥劑量較前明顯減少（P＜0.05），對照組他克莫司服藥劑量較強明顯增多（P＜0.05），4周后試驗組他克莫司服藥劑量較對照組顯著減少，具有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 肝腎功能的變化 實驗組在加用五酯膠囊藥物治療前后患者沒有明顯的肝腎的變化（P＞0.05），基本上保持原來的水平。與對照組相比，血清中ALT和Cr值未表現出顯著差異（P＞0.05），見表1。

2.3 其他不良反應 在觀察過程中，五酯膠囊用于腎移植受者，沒有記錄顯示與藥物相關不良反應導致暫停治療。他克莫司血藥濃度維持在治療窗的范圍，沒有出現肝損傷及藥物相關神經毒性或高血糖等，見表1。

表1 兩組患者藥物治療4周后肝腎功能以及他克莫司藥物劑量及血藥濃度比較

3 討論

他克莫司是大環內脂類抗菌素，作為鈣調神經蛋白抑制劑，主要經肝臟的細胞色素P450酶系（CYP3A）和P-糖蛋白代謝，細胞色素P450主要存在于肝臟，少數分布于腎和小腸等部位，許多藥物和食品對其有相互作用和影響。器官移植患者需終身使用免疫抑制劑抗排斥治療，他克莫司藥物治療窗狹窄，易發生因穩態血藥濃度過低而導致的抗排斥作用不足，或過高導致的藥物毒性[3]。五酯膠囊是一種肝細胞損傷拮抗劑，是由木蘭科植物華中五味子的果實經醇提獲得的脂溶性活性部位，臨床上多用于治療肝臟損傷，可以明顯改善細胞代謝，增強肝細胞對毒物的抵御能力和損傷修復能力。五酯膠囊系五味子甲素，屬五味子素衍生物，有藥學研究發現五味子素衍生物可對CYP-450有抑制相作用，五酯膠囊可抑制這些酶系的活性，使他克莫司藥物在人體代謝減慢、蓄積，進而血藥濃度升高。本研究中，五酯膠囊組受者用藥后1周他克莫司血濃度明顯升高，五酯膠囊對免疫抑制效能的增強主要通過提升他克莫司血藥濃度。五酯膠囊使用后，在肝、腎功能未受損傷的情況下分次減量，檢測他克莫司血藥濃度平穩下降，在用藥調控范圍內，結果表明該方法安全可靠。

本研究中五酯膠囊組在應用1個月后每例受者他克莫司用量平均為3～4 mg，使用藥費用大幅下降（減少近50%），社會及經濟效益顯著。臨床資料顯示由于受者他克莫司用量早期大幅減少，相應臨床不良反應如：藥物性糖尿病、高血脂、肝腎損害及神經毒性等發生率明顯下降。有研究顯示五酯膠囊組由于迅速提升他克莫司的血藥濃度，使服用他克莫司膠囊早期低血藥濃度發生率下降，近而避免因低血藥濃度引發的急性排異反應的發生。

總之，腎移植術后他克莫司膠囊聯合五酯膠囊可以維持他克莫司合適的血藥濃度，減少了藥物用量，也可避免由于血藥濃度過低導致的移植腎排斥反應，進而保護移植腎功能。肝功能改善和腎移植受者他克莫司劑量進一步減少，在確保藥品安全同時，減輕病人的經濟負擔。腎移植術后抗排斥治療方面他克莫司聯合五酯膠囊是安全有效的，產生了較好的社會和經濟效益，值得推廣。