脾臟硬度對初發骨髓增生異常綜合征患者預后的影響

趙崇山，王寧方

（河北中石油中心醫院感染科1，血液科2，河北 廊坊 065000）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細胞高度異質性的惡性血液病，以血細胞發育異常、無效造血、造血功能衰竭及高風險向急性髓細胞白血病轉化為特征。研究發現[1]，血小板計數、骨髓活檢增生程度、骨髓活檢異常巨核細胞、是否合并骨髓纖維化及IPSS評分等與預后相關。而頻繁骨髓檢測一方面增加患者痛苦，同時也增加經濟負擔。近年來瞬時彈性硬度檢測（fibro scan，FS）檢測肝臟硬度（liver stiffness measurement，LSM）、脾臟硬度（spleen stiffnessmeasurement，SSM）已被廣泛應用于肝纖維化診斷、門脈壓力與食管靜脈曲張出血的評估[2，3]。研究發現[4]，FS或可用來評估骨髓纖維化患者抗JAK2 治療效果。基于此，本研究主要探討SSM 對初發MDS 患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年2 月-2020 年3 月在河北中石油中心醫院就診的40 例初診MDS 患者設為MDS 組，另選取18 名行SSM 檢測的健康體檢者設為對照組。納入標準：MDS 患者均符合疾病診斷標準，對照組均為健康人群。排除標準：合并癲癇、精神疾病者。MDS 組中女16 例，男24 例；年齡28～82歲，中位年齡68 歲；其中MDS 伴有環狀鐵粒幼細胞（MDS-RS）3 例，MDS 伴多系發育異常（MDS-MLD）7 例，MDS 伴單系發育異常（MDS-SLD）4 例，MDS伴有原始細胞過多（MDS-EB）22 例（其中EB-1 9例、EB-2 13 例），MDS-未分類（MDS-U）4 例。染色體核型根據人類細胞遺傳學國際命名體制ISCN2009，顯帶方式為R+G 顯帶[5，6]。對照組中女8例，男10 例；年齡24～66 歲，中位年齡47 歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 采用FibroScan 502（購自法國Echo Sens公司）通過瞬時彈性成像技術檢測SSM。由同1 名專業醫師對患者進行檢測，測量區域要求遠離脾臟邊緣、沒有大血管結構、脾臟有足夠厚度。將掃描儀M 探頭垂直于受檢者的皮膚表面，并將探頭置于其右腋前線與腋中線間第7～9 肋間[7]。檢測成功需滿足以下條件：檢測成功10 次以上，四分位間距≤30%，成功率≥60%[8]。檢測值以kPa 表示。

1.3 隨訪 所有病例隨訪至2020 年5 月1 日，對住院期間死亡的患者，依病歷記錄或對患者家屬電話聯系確認。無病生存期（EFS）定義為確診時間至治療期間死亡或疾病進展或2020 年5 月1 日；總生存期（OS）按確診至死亡時間或至2020 年5 月1 日。隨訪時間2～39 個月，中位隨訪時間12 個月。

1.4 觀察指標 比較兩組SSM 值，并分析MDS 組SSM 值與臨床特征[年齡、合并癥指數（CI）、ECOG評分、危險度分級、原始細胞比例、染色體核型、血紅蛋白、血小板計數、鐵蛋白、促紅細胞生成素（EPO）]及預后的關系。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計軟件包進行數據分析。計量資料以[M（P25～P75）]表示，比較采用Mann-UhitneyU檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用字2檢驗；采用Kaplan-Merier 方法進行生存分析，繪制Kaplan-Merier 生存曲線，各組生存曲線比較采用Log-rank 檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組SSM 比較 MDS 組SSM 為[34.53（19.11～55.20）]kPa，高于對照組的[13.51（8.32～26.53）]kPa，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 MDS 組中SSM 與臨床特征的關系 SSM＜30 kPa及SSM≥30 kPa 間ECOG 評分、危險度分級、原始細胞比例、血小板計數、EPO 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；SSM＜30 kPa 及SSM≥30 kPa 患者年齡、CI、染色體核型、血紅蛋白、鐵蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 MDS 組中SSM 與臨床特征的關系[n（%）]

2.3 MDS 組各臨床特征與EFS、OS 的關系 不同原始細胞比例、染色體核型、危險度分級、SSM 間EFS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中SSM≥30 kPa中位EFS 短于SSM＜30 kPa（31 個月vs 12 個月），低危中位EFS 高于高危（28 個月vs 13 個月）；隨原始細胞比例升高，中位EFS 逐漸縮短，分別為29、11、12 個月；隨染色體核型變差，中位EFS 逐漸縮短，分別為30、15、10 個月。不同原始細胞比例、染色體核型、危險度分級、SSM 間OS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中SSM≥30 kPa 中位OS 短于SSM＜30 kPa（31 個月vs 16 個月）；高危中位OS 短于低危（16 個月vs 30 個月）；隨原始細胞比例升高，中位OS 逐漸縮短，分別為30、14、15 個月；隨染色體核型變差，中位OS 逐漸縮短，分別為27、22、15 個月。各臨床特征與EFS、OS 的關系見圖1。

圖1 各臨床特征與EFS、OS 的關系

3 討論

MDS 是血液系統的惡性克隆性疾病，其發生、發展是一個多步驟復雜過程，與染色體、癌基因與抑癌基因異常、骨髓造血干細胞生長分化異常、造血細胞凋亡增多等密切相關。細胞遺傳學、免疫表型、細胞因子等都可對MDS 克隆惡性增殖產生影響，對其預后可產生不同影響。MDS 具有無效造血、難治性血細胞減少、高風險向白血病轉化的特點。近年來隨著地西他濱等去甲基化藥物的使用及造血干細胞移植技術的發展，MDS 的治療效果及生存率有了顯著提高，但死亡率仍較高。去甲基化藥物在IPSS 評分中、高危MDS 患者中，臨床治療反應僅為40%～60%，去甲基化治療失敗或復發的患者約占30%～40%，這些患者預后差，生存期短。因此，尋找有效的預后評估指標，指導臨床治療，有望提高患者生存率。

不同器官組織彈性不同，MDS 患者肝脾瘀血，大量纖維結締組織的形成，從而密度增加，發生彈性變化。FS 使用彈性波及超聲波工作，儀器通過探頭振動軸發出低頻率低振幅彈性波，彈性波進入體內在組織中傳播，探頭上的超聲換能器進行連續的超聲采集以跟蹤彈性波的傳播并測量其速度，并使用特定的運算法則將速率轉變為硬度值，能夠通過檢測肝臟硬度值來判斷有無肝纖維化，與肝臟組織生物學關系密切，是測定病毒性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝等的有效方法。

FS 因其具有無創、快速、準確度高等特點在肝病方面應用廣泛[2]。研究表明[9]，慢性肝病患者LSM、SSM 存在顯著正相關，SSM 與門靜脈壓力呈正相關，門體分流術后顯著下降，結合LSM 及SSM 的檢測并進行評分可以預測食管胃底靜脈曲張破裂出血。SSM 還可用來預測肝硬化患者及膽道閉鎖患兒的食管胃底靜脈曲張程度及肝細胞癌術后復發。Ravaioli F 等[10]研究發現，SSM 或可用來預測HCV感染失代償性肝硬化的發生。另有研究發現[11]，白血病細胞延沿肝脾血竇分布，彌漫性浸潤血管、肝小葉、脾索，腫瘤細胞不斷增殖，形成結節，并向鄰近的組織浸潤，造成肝脾腫大。本研究結果發現，MDS 組SSM 為[34.53（19.11～55.20）]kPa，高于對照組的[13.51（8.32～26.53）]kPa，差異有統計學意義（P＜0.05），提示對MDS 患者行脾穿刺活檢，可明確白血病細胞浸潤情況及脾臟硬度升高原因。

研究發現[12-14]，根據IPSS-R 評分標準對MDS患者進行預后分組，各組危險度越高，染色體異常發生率越高，生存期越短，向白血病轉化的風險越大。另有研究發現[15-18]，骨髓原始細胞比例越高，AML 的轉化率越高，預后差。本研究結果發現，原始細胞比例5%～9%、10%～19%者OS、EFS 短于原始細胞比例＜5%者，而原始細胞比例5%～9%者OS、EFS 略短于原始細胞比例10%～19%，可能與患者治療方案的選擇有關。此外，本研究發現SSM≥30 kPa 中位EFS、OS 短于SSM＜30 kPa（P＜0.05），說明高SSM 提示生存時間短，預后差。研究發現[19-22]，MDS 患者染色體核型異常率為64.5%，復雜核型約18.1%，異常染色體檢出率最高的是+8、7 號、5 號染色體，其他異常包括－X、3q 異常、+13/del(13q)、i(17q)、+21/－21，復雜核型中更易發現罕見細胞遺傳學異常。IPSS-R核型分組預后差是骨髓增生異常綜合征轉化為急性髓系白血病的危險因素，應及時采取干預措施，－7/del(7q)較其它核型更易進展為AML，合并染色體畸變的MDS 患者35%～80%最終轉化危為白血病，而且與畸變類型有關，且不良核型對MDS 轉化至白血病的概率及轉化為白血病的時間有提示意義。+8、5q－、21 號染色體異常是影響患者預后的獨立因素[22]。同時，異常核型演變MDS 患者均出現骨髓幼稚細胞增多、血象惡化等[23]。另有研究報道[24]，不同細胞遺傳學分組間（預后好、中、差）急性白血病轉化率無明顯差異。本研究結果發現，隨染色體核型變差，中位EFS、OS 逐漸縮短，這提示差的染色體核型預后更差。

綜上所述，SSM 升高與危險度分級、染色體核型、原始細胞比例指數等因素有關。SSM 未來或可用于MDS 患者的臨床動態隨訪、指導治療、評估預后。