肥胖兒童骨齡提前的相關(guān)因素分析

陳永花，王春林

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江 杭州 310003）

世界衛(wèi)生組織（WHO）報告顯示[1]，WHO 歐洲區(qū)域約有80 萬名兒童患有嚴(yán)重肥胖癥（obesity），且由于肥胖導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝、心血管等疾病發(fā)病率逐漸增加[2，3]。此外，肥胖兒童的性成熟和線性生長加快，通常伴有骨齡（bone age，BA）提前和青春期生長突增減少，影響終身高[4，5]。然而引起這一表現(xiàn)的原因及其機(jī)制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)[6，7]，類胰島素樣生長因子（IGF-1）、甲狀腺激素、雌激素、雄激素、維生素D、瘦素在骨骼縱向生長和生長板生理學(xué)中起重要作用。骨齡是衡量兒童少年生長發(fā)育成熟度較準(zhǔn)確的指標(biāo)之一，骨齡不僅受遺傳因素的影響，還受許多環(huán)境因素影響。骨骼的發(fā)育、成熟度受多方面的影響，包括基因、營養(yǎng)狀況、運(yùn)動、疾病和藥物攝入等[8]。研究表明[9，10]，營養(yǎng)對骨骼的生長發(fā)育至關(guān)重要，長期的營養(yǎng)不良狀態(tài)或肥胖可能影響兒童的骨骼發(fā)育成熟。近年來研究發(fā)現(xiàn)[11]，硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）與骨成熟有關(guān)。此外，國外研究在胰島素分泌的增加與肥胖兒童BA 的關(guān)系方面存在爭議[12，13]。因此，本研究選取肥胖兒童隊列研究骨齡-年齡（BA-CA）與經(jīng)過年齡和性別調(diào)整的DHEAS 標(biāo)準(zhǔn)差積分（standard deviation score，SDS）及相關(guān)性激素和胰島素分泌之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年8 月-2020 年8 月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科的142 例單純性肥胖兒童作為研究對象，其中男89 例，平均年齡（10.97±1.85）歲；女53 例，平均年齡（9.57±2.51)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①其體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥同種族、同性別、同年齡兒童的第95 百分位（P95）；②年齡7～13 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性疾病、先天性畸形、內(nèi)分泌代謝性疾病（如肝病、腎病、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)/減退等）、遺傳綜合征等疾病史；②長期使用藥物（如皮質(zhì)醇類激素、抗高血壓和降脂藥等）或正在接受生長激素、促性腺激素釋放激素類似物治療；③骨骼發(fā)育畸形或嚴(yán)重脊柱側(cè)彎；④資料不全者。

1.2 方法 體格指標(biāo)：采用標(biāo)準(zhǔn)化測量工具及測量方法測量身高和體重，體格指標(biāo)值參照中國0～18 歲兒童身高、體重及BMI 標(biāo)準(zhǔn)為參照值計算得到。BMI=體重（kg）/身高（m）2。實(shí)驗室指標(biāo)：測量空腹血糖及胰島素水平，同時抽血測雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、DHEAS。骨齡評價方法：運(yùn)用G-P 圖譜法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)左手正位片骨齡評定，骨齡評估由2 名研究人員進(jìn)行等級評價，同一兒童2 次測評意見不統(tǒng)一時參照G-P 法各骨成熟分期詳解進(jìn)行討論至達(dá)成一致的結(jié)果為準(zhǔn)。骨齡年齡差=骨齡（BA）-年齡（CA）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 為了評估血清DHEAS、LH、FSH、PRL 對骨齡提前的可能影響，根據(jù)已發(fā)表的參考值[14]，使用相同的測定方法，將患者血清水平轉(zhuǎn)換為SDS。由于年齡分布是傾斜的，對于每個年齡間隔單獨(dú)的SD 值都計算在平均值之上和之下。用P97.5 與P50 之差和P50 與P2.5 之差分別除以1.96來估計+1SD 和-1SD 的值[15]。其中T、E2這兩項參數(shù)，由于檢測的靈敏性較低且沒有合適的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，無法計算SDS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析軟件選用R 3.50，采用Spearman 相關(guān)性分析比較BMI SDS、DHEAS SDS、FSH SDS、LH SDS、PRL SDS、E2、T、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與BA-CA 之間的相關(guān)性；采用多元性回歸分析BA-CA 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征 142 例肥胖兒童的基本特征見表1，研究對象的平均年齡為10.45 歲，BA 的平均年齡為11.85 歲。

表1 研究對象基本特征

2.2 各指標(biāo)與骨齡間的關(guān)系 在整個隊列以及男性患兒中，BMI SDS 與BA-CA 呈正相關(guān)性（整個隊列：R2=0.41，P＜0.05；男性：R2=0.48，P＜0.05），在女性患兒中無相關(guān)性（R2=0.13，P=0.36），見圖1；HOMAIR 與BA-CA 在整個隊列（R2=-0.09，P=0.51）、女性患兒（R2=0.18，P=0.21）及男性患兒中（R2=0.09，P=0.43）均無相關(guān)性，空腹胰島素與BA-CA 在整個隊列（R2=-0.13，P=0.17）、男性患兒（R2=0.19，P=0.09）及女性患兒中（R2=0.004，P=0.98）均無相關(guān)性，見圖2；DHEAS SDS 與BA-CA 在總隊列（R2=0.39，P＜0.05）、男性患兒（R2=0.47，P＜0.05）及女性患兒中（R2=0.32，P＜0.05）均呈正相關(guān)，見圖3；E2與BA-CA在總隊列及男、女亞組中均無相關(guān)性，但在女性＞9歲和男性＞11 歲亞組與BA-CA 呈正相關(guān)（R2=0.43，P=0.001）。T 在男性亞組中與BA-CA 呈正相關(guān)，見圖4；LH SDS、FSH SDS 與BA-CA 在總隊列以及男女兩個亞組均無相關(guān)性。PRL SDS 與BA-CA 在男性亞組呈正相關(guān)（R2=0.25，P=0.017），見圖5。

圖1 BMI SDS 與BA-CA 的相關(guān)性

圖2 HOMA-IR、空腹胰島素與BA-CA 的相關(guān)性

圖3 DHEAS SDS 與BA-CA 的相關(guān)性

圖4 E2、T 與BA-CA 的相關(guān)性

圖5 FSH SDS、LH SDS、PRL SDS 與BA-CA 的相關(guān)性（續(xù)）

2.3 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響多因素線性回歸分析顯示，DHEAS-SDS、BMI-SDS為BA-CA 的獨(dú)立預(yù)測因素，見表2、圖6。

圖6 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響

表2 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響

3 討論

本研究結(jié)果表明，肥胖兒童骨齡提前的相關(guān)因素比較復(fù)雜。相關(guān)性分析中，DHEAS SDS 水平與骨齡成熟呈正相關(guān)。BMI SDS 在總隊列及男性中均與BA-CA 呈正相關(guān)。在女性中，BMI SDS 與骨齡成正相關(guān)，但是沒有顯著性，可能與女性患兒病例數(shù)較少有關(guān)。多元線性回歸分析表明，BMI SDS、DHEAS SDS 水平與骨齡成熟呈正相關(guān)。然而，根據(jù)性別的不同，研究結(jié)果在不同的亞組之間是可變的[16]。脂肪組織過量會產(chǎn)生更多的芳香化酶，芳香化酶可誘導(dǎo)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，高濃度雌激素水平可促進(jìn)生長板軟骨細(xì)胞的成熟和凋亡，耗竭增生層的軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)生長板融合[17]。2018 年我國Turner 綜合征診治專家共識指出，該類患者雌激素分泌不足，使得骨齡落后于正常兒童，對其使用雌激素治療，誘導(dǎo)維持第二性征發(fā)育的同時，也會促進(jìn)骨骺融合[18]。研究表明[19]，肥胖兒童的DHEAS 水平往往會增加，高DHEAS 水平提示高水平的雄激素，雄激素可以通過芳香化酶的作用導(dǎo)致雌二醇水平的增加，進(jìn)而導(dǎo)致骨成熟。本研究結(jié)果顯示，DHEAS SDS 和BA-CA在男性、女性中均存在獨(dú)立相關(guān)性，表明DHEAS 在肥胖兒童BA 進(jìn)展中發(fā)揮核心作用。本研究還顯示，E2與BA-CA 之間沒有相關(guān)性，但是選擇女性>9 歲，男性＞12 歲時，E2與BA-CA 呈正相關(guān)性，說明可能是由于本次E2測定在較低的范圍，缺乏敏感性，而青春期后外周血中E2水平升高。有研究顯示[12]，使用一種更敏感的檢測方法可發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的E2水平與BA 相關(guān)。另外，也有研究認(rèn)為[19]，E2主要產(chǎn)生在組織細(xì)胞中，因此無法檢測到循環(huán)中E2水平的升高，從而解釋了本研究中E2與BA-CA 之間缺乏相關(guān)性。因此，可用更靈敏的方法測定血清E2來分析骨齡提前的因素。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素相關(guān)參數(shù)與BA 進(jìn)展之間沒有相關(guān)性。既往研究中對高胰島素血癥和骨齡提前的關(guān)系存在爭議。Sopher AB 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在青春期前的兒童中，胰島素抵抗和BA 和CA的比率沒有相關(guān)性；而Klein KO 等[11]在一個3～18歲的隊列中發(fā)現(xiàn)胰島素水平和BA 與CA 的比率存在相關(guān)性；Lee HS 等[12]研究了青春期前肥胖兒童胰島素抵抗與骨齡的關(guān)系，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)HOMA-IR 與BA-CA 呈獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系。然而，這幾項研究都沒有校正雄激素和雌激素可能的混雜作用，骨齡進(jìn)展的結(jié)果參數(shù)也沒有根據(jù)年齡和性別進(jìn)行調(diào)整。此外，不同研究的種族差異較大，因此有關(guān)胰島素抵抗和BA-CA 的關(guān)系仍不明確。本研究中BA-CA 和胰島素參數(shù)之間無相關(guān)性的另一種可能原因是該隊列中大量受試者已經(jīng)具有胰島素抵抗（HOMA-IR＞2.69 考慮有胰島素抵抗，約占79%），而胰島素對BA 的影響可能在早期胰島素抵抗的兒童中更為明顯[16]。

綜上所述，DHEAS、BMI 的增加是肥胖兒童骨齡進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因素，臨床工作中骨齡提前的肥胖兒童更需要加強(qiáng)飲食控制，控制體重，從而達(dá)到延緩骨齡進(jìn)展的目的。