人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械標準體系的構建研究

毛 歆 韓倩倩

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

近年來，隨著人類輔助生殖技術的發(fā)展，對輔助生殖技術用醫(yī)療器械的需求也在逐漸增加。由于在操作過程中該類器械會與生殖細胞直接接觸，因此要對其質(zhì)量和安全性給予高度重視并嚴格監(jiān)管。

控制產(chǎn)品質(zhì)量、監(jiān)管其安全性的一個重要手段是標準，標準也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的重要組成部分。醫(yī)療器械標準是醫(yī)療器械監(jiān)管的技術依據(jù)，是對醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展具有重大影響力的技術文件[1-2]。醫(yī)療器械標準包括國家標準和行業(yè)標準，是由國家級標準管理部門組織制定，在規(guī)范醫(yī)療器械的科研、生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)中起到了重要作用[3-5]。

一定范圍內(nèi)的標準依據(jù)其內(nèi)在聯(lián)系所形成的科學有機整體即為標準體系，標準體系是標準化工作發(fā)展和管理的基本依據(jù)。標準體系的構建既是標準化工作的頂層設計工作，又是基礎工作[6-8]。分析研究并構建輔助生殖醫(yī)療器械標準體系，可以全面地了解標準狀況，為開展科學、統(tǒng)一的質(zhì)量評價提供必要的依據(jù)，并為產(chǎn)品的上市審批提供技術支撐，對于完善行業(yè)標準，提升行業(yè)標準化水平有著積極的意義。

1 產(chǎn)品現(xiàn)狀

輔助生殖技術用醫(yī)療器械的使用貫穿輔助生殖技術的全流程，這類器械主要分為三大類，分別為培養(yǎng)用液類產(chǎn)品、器具類產(chǎn)品和設備類產(chǎn)品。其中培養(yǎng)用液類產(chǎn)品有卵裂培養(yǎng)液、囊胚培養(yǎng)液、配子及胚胎處理液、胚胎序貫培養(yǎng)液等；器具類產(chǎn)品有穿刺取卵針、胚胎移植導管、人工授精導管、?；瘍龃婀堋Ⅲw外受精顯微操作管、一次性冷凍支架等；設備類產(chǎn)品有胚胎培養(yǎng)箱、輔助生殖激光系統(tǒng)、顯微注射顯微鏡、體外受精超凈工作臺等。國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站的醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫查詢結果顯示，截至2021 年7 月，輔助生殖技術用醫(yī)療器械產(chǎn)品有效注冊證167 個，其中國產(chǎn)產(chǎn)品59 個，進口產(chǎn)品108 個。國外企業(yè)占據(jù)著大部分市場份額，如瑞典的Vitrolife、澳大利亞的COOK、德國的CooperSurgical、美國的IRVINE，以及英國、日本等的企業(yè)。進口產(chǎn)品主要以體外輔助生殖用液為主，如Vitrolife 就有23 個獲證輔助生殖用液產(chǎn)品。近5 年國內(nèi)開展輔助生殖技術用醫(yī)療器械研發(fā)和生產(chǎn)的企業(yè)也不斷涌現(xiàn)，如威高新生、山東瑞柏、成都艾偉孚、廣州和弘等，多達30 家。國產(chǎn)產(chǎn)品線以輔助生殖導管、穿刺取卵/取精針以及微型工具為主，但輔助生殖用液類產(chǎn)品較少，僅占該類全部獲證產(chǎn)品數(shù)量的7%。盡管目前國產(chǎn)產(chǎn)品的獲證比例不大，但從整體上看，國產(chǎn)產(chǎn)品數(shù)量正逐年增加，且已初步布局。

2017 年8 月31 日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布新版《醫(yī)療器械分類目錄》（2017 年第104 號公告）[9]，輔助生殖醫(yī)療器械納入子目錄18“婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械”范疇，該子目錄有7 個一級產(chǎn)品類別，輔助生殖器械序號為18-07；根據(jù)臨床預期用途又細分為5 個二級產(chǎn)品類別，分別為18-07-01輔助生殖導管、18-07-02 輔助生殖穿刺取卵/取精針、18-07-03 輔助生殖微型工具、18-07-04 體外輔助生殖用液和18-07-05 輔助生殖專用儀器。其中，18-07-01、18-07-02 和18-07-03 類產(chǎn)品作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理，18-07-04 按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理，18-07-05 輔助生殖專用儀器中用于觀察、培養(yǎng)、提供潔凈操作環(huán)境的儀器按照Ⅱ類醫(yī)療器械管理。

2 標準化現(xiàn)狀

2.1 國際標準

目前沒有查詢到國外發(fā)布的輔助生殖技術用醫(yī)療器械相關標準，但有一些指南性文件，如歐盟委員會健康與消費者部于2012 年1 月發(fā)布了MEDDEN 2.2/4[10]，是歐盟醫(yī)療器械指令下體外受精/輔助生殖產(chǎn)品的一致性評價指南，目前仍在執(zhí)行。美國FDA 于2019 年6 月發(fā)布了輔助生殖技術用醫(yī)療器械的鼠胚試驗指南（草案），于2021 年1 月正式實施[11]。

2.2 國內(nèi)標準

為了適應國內(nèi)輔助生殖技術用醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，2014 年由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）牽頭，成立了人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械標準化技術歸口單位。截至目前，歸口單位已組織制定了9 項推薦性行業(yè)標準，其中已發(fā)布7 項，制定中2 項，已發(fā)布的標準中包含1 項基礎標準、4 項方法標準和2 項產(chǎn)品標準。具體標準信息見表1。

表1 我國已制定的人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械行業(yè)標準

3 構建思路

3.1 總體原則

構建標準體系要緊緊圍繞四項基本原則：目標明確、全面成套、層次適當、劃分清楚[6]。

目標明確是指要明確標準化對象[12]，既要反映和固化行業(yè)已有的業(yè)務技術成果和管理經(jīng)驗，又要明確行業(yè)的發(fā)展方向和關鍵領域，注重運用標準化這一條“牽引線”，支撐和引導全行業(yè)的業(yè)務、服務和管理工作的持續(xù)、健康發(fā)展。人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械標準體系構建的目標就是此類醫(yī)療器械產(chǎn)品，針對產(chǎn)品應符合的技術要求和指標的標準可歸為產(chǎn)品標準；針對產(chǎn)品的安全性、有效性進行評價的標準可歸為方法標準；針對某一類或某幾類產(chǎn)品需滿足的通用要求所制定的標準可歸為通用標準；此外還應有術語分類標準及其他標準等。

全面成套是指需結合已經(jīng)制定或發(fā)布的標準及本行業(yè)未來的發(fā)展方向，彌補領域上的缺口，構建一個具有整體性的體系，包括子體系。目前已經(jīng)制定的標準中，產(chǎn)品標準集中在器具、耗材類，方法標準集中在某一類特定成分的分析上。對于培養(yǎng)液類產(chǎn)品的通用要求、專用儀器設備類產(chǎn)品及有效性評價方法領域，尚未建立相關標準，這可以作為下一步工作的重點，以彌補領域上的缺口，使整個體系更全面。

層次適當是指標準體系并不是圍繞著標準化對象的各類散在標準的簡單組合，而是具有一定的層次，層次是系統(tǒng)在結構或功能方面的等級秩序，各層次之間形成個性與共性、指導和制約、協(xié)調(diào)和補充的關系，分明的層次才會有清晰的條理。對輔助生殖類醫(yī)療器械產(chǎn)品而言，可以考慮針對某一類或某幾類產(chǎn)品，從個性標準出發(fā)，歸納總結出一些共性的技術指標或通用要求作為共性標準并上移一個層次，這樣可以將一些共性要求整合編入通用要求中，有利于標準內(nèi)容的合理統(tǒng)籌，也避免文本篇幅冗長。

劃分清楚是指需要覆蓋行業(yè)的各個專業(yè)領域，將各領域融合到各層次各子體系中去，要廣泛涵蓋已經(jīng)成熟的、能夠被標準化的對象，包括產(chǎn)品、方法、流程等，避免遺漏；同時，邊界要清晰明確，確定標準化對象的適用范圍。某些標準化對象有可能涉及幾個行業(yè)，針對某一行業(yè)的標準體系就要避免與其他行業(yè)交叉重復。因此，在制定輔助生殖類器械的標準體系時，既要覆蓋該行業(yè)內(nèi)所有能被標準化的對象，又要與婦產(chǎn)科、計劃生育手術器械等領域有所區(qū)分。

圍繞上述原則，針對輔助生殖類醫(yī)療器械產(chǎn)品本身的技術特點及質(zhì)量控制重點和風險，同時結合醫(yī)療器械標準體系的行業(yè)背景，本文將從以下四個方面進行標準體系的設計。

3.2 基礎與通用標準

基礎標準部分應重點關注輔助生殖術語的標準。2015 年發(fā)布的YY/T 0995-2015[13]中規(guī)定了人類輔助生殖技術中的體外受精-胚胎移植技術及其衍生技術所使用的醫(yī)療器械的術語和定義，現(xiàn)已實施滿5 年，此標準對于輔助生殖領域的基本術語和定義起著統(tǒng)一和規(guī)范的作用。隨著產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，一些術語可能已不再適合目前的發(fā)展形勢，因此需及時關注術語的變化并啟動術語和定義的修訂工作。對于通用標準部分，應關注與風險管理相關的共性要求?；A與通用標準的確定也有助于后續(xù)工作的開展。

3.3 產(chǎn)品標準

如前所述，輔助生殖類產(chǎn)品主要包括器具類、體外用液和專用儀器三個部分。器具類產(chǎn)品主要包括《醫(yī)療器械分類目錄》中的輔助生殖導管、輔助生殖穿刺取卵/取精針和輔助生殖微型工具。輔助生殖導管一般由高分子材料制成，用于導引、移植等操作；輔助生殖穿刺取卵/取精針通常由針管、膠塞接口、負壓連接頭、真空管等組成，用于取卵或取精；輔助生殖微型工具則包括顯微操作時用于注射、持卵、剝離等微型管狀和針狀工具，還包括與生殖細胞和胚胎直接接觸的器皿、盤板等。這三類器具產(chǎn)品因直接接觸配子或胚胎，所以均應無菌。此類產(chǎn)品除關注原材料及包裝材料的安全性之外，應關注其物理性能、化學性能、生物學性能并進行生物學評價。2020 年發(fā)布的2 項產(chǎn)品標準YY/T 1698-2020[14]和YY/T 1718-2020[15]均為器具類產(chǎn)品標準。前者規(guī)定了輔助生殖穿刺取卵針的組成、要求、試驗方法等，適用于輔助生殖穿刺取卵針在超聲波引導下對卵巢穿刺抽吸卵泡液獲取卵母細胞；后者規(guī)定了胚胎移植導管的組成、要求、試驗方法等，適用于將配子、合子、卵裂期胚胎或囊胚向子宮腔內(nèi)或輸卵管內(nèi)移植用的胚胎移植導管。2019 年組織制定的《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械人工授精導管》規(guī)定了人工授精導管的產(chǎn)品結構和組成、設計屬性、要求和試驗方法等，適用于經(jīng)陰道插入子宮腔內(nèi)注入體外處理后精子，或子宮頸內(nèi)注入體外處理后精液，進行人工授精的輔助生殖技術用人工授精導管[16]。

體外輔助生殖用液用于輔助生殖技術中配子和胚胎在體外培養(yǎng)、轉移、儲存的過程，需包含能量物質(zhì)（如氨基酸、葡萄糖、丙酮酸鹽等）及純化水等，以提供配子和胚胎所需的必要的生長發(fā)育環(huán)境，因此體外用液的質(zhì)量是決定該技術能否成功的關鍵。鑒于體外用液的配方各異，預期用途不同，宜對此類產(chǎn)品提出相關的原則性要求，具體性能參數(shù)由各制造商自行規(guī)定。

輔助生殖專用儀器用于在體外對配子、胚胎等進行加熱/冷凍、培養(yǎng)、動態(tài)監(jiān)測、分析，對受精卵進行輔助孵化，觀察配子胚胎形態(tài)、評估發(fā)育能力等過程，由溫控系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、光學系統(tǒng)、機械部分等的其中一種或幾種組成。依據(jù)各自的預期用途，對其性能、安全、電磁兼容等應有不同的規(guī)定。

3.4 方法標準

制定方法標準的目的是對輔助生殖類產(chǎn)品的安全性及有效性進行評價。對于安全性標準，需考慮特殊毒性評價、特定成分、參數(shù)表征等，關注與產(chǎn)品穩(wěn)定性及特殊毒性相關的小分子殘留物、降解產(chǎn)物、所含藥物成分的種類與含量及相關物理機械性能參數(shù)的表征。2016 年發(fā)布的YY/T 1434-2016 規(guī)定了體外鼠胚試驗方法，適用于與配子和/或胚胎接觸的輔助生殖技術用醫(yī)療器械的安全性評價[17]；2017 年發(fā)布的YY/T 1535-2017 規(guī)定了直接/間接與精子接觸的輔助生殖技術用耗材及試劑的精子毒性試驗方法，適用于評價與精子、卵母細胞、胚胎直接接觸的培養(yǎng)液類及器具、耗材類產(chǎn)品可能產(chǎn)生的毒性風險[18]；2021 年發(fā)布的YY/T 1688-2021 規(guī)定了對小鼠囊胚細胞進行染色和計數(shù)的試驗方法，適用于與配子和/或胚胎直接或間接接觸的輔助生殖醫(yī)療器械的安全性評價[19]。此外，體外培養(yǎng)用液中添加的游離氨基酸為細胞提供了生長的基礎原料，添加的是否充足、比例是否得當，不僅影響細胞生長的效果，還直接關系著胚胎的健康，因此需對氨基酸的含量進行準確測定。2020 年發(fā)布的YY/T 1695-2020 規(guī)定了用氨基酸分析儀法、高效液相色譜串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜儀法和高效液相色譜柱前衍生法三種方法檢測輔助生殖培養(yǎng)用液中的氨基酸成分，適用于培養(yǎng)用液中所含甘氨酸等19 種氨基酸的定量分析[15]。然而，過多的氨又會顯著減少囊胚細胞數(shù)量，抑制內(nèi)核細胞群發(fā)育，增加細胞凋亡，因此有必要對氨的含量進行嚴格控制，因此2021 年組織制定了《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械 培養(yǎng)用液中銨離子的測定》，用于含氨基酸和/或蛋白質(zhì)的人類輔助生殖技術用培養(yǎng)用液中銨離子的含量測定[20]。對于有效性標準，需關注產(chǎn)品使用性能相關指標要求及驗證方法，如對于精子梯度分離液，應關注其分離性能及精子的回收率等，對精子制動液則要考察其對精子的制動性能。此外，體外用液與包材的相互作用也需考慮。

3.5 其他標準

根據(jù)輔助生殖技術用醫(yī)療器械的特殊風險，制定體現(xiàn)輔助生殖技術用醫(yī)療器械個性特征的設計屬性要求及環(huán)境的特殊控制要求。

4 討論

本文簡要介紹了輔助生殖技術用醫(yī)療器械的產(chǎn)品現(xiàn)狀，較為系統(tǒng)地梳理了國際國內(nèi)的標準化情況，圍繞構建標準體系的總體原則，從基礎與通用標準、產(chǎn)品標準、方法標準及其他標準四個方面進行分析并提出了標準體系的建設思路，覆蓋范圍全面，且專屬性強，有助于引導輔助生殖技術用醫(yī)療器械標準化工作科學有序開展，促進產(chǎn)業(yè)的健康、可持續(xù)發(fā)展。

隨著輔助生殖技術的發(fā)展，輔助生殖用器械種類將越來越多，所需標準的數(shù)量也將逐年增加。在標準的制定上，應逐漸將關注點轉移到對現(xiàn)有個性標準的全面分析和研究上，并結合業(yè)務實際，分析標準中的要素、環(huán)節(jié)、相互關系等，從一定范圍的個性標準中提取出共性特征，制定如通用導則、要求、規(guī)程、指南等（如培養(yǎng)用油的通用要求）。開展輔助生殖醫(yī)療器械使用性能和臨床有效性驗證方法的研究，根據(jù)此類器械的特殊風險，制定體現(xiàn)其個性特征的設計屬性要求（如容器包裝、原材料及水、產(chǎn)品穩(wěn)定性等的特殊考慮）及環(huán)境的特殊控制要求（如震動、電磁及溫度變化等）。

行業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管的需求將會使現(xiàn)有的評價體系和標準體系不斷面臨新的挑戰(zhàn)，因此要始終把標準體系看作一個開放性的系統(tǒng)，不斷對其進行評價、改進、補充和完善[21-25]，充分發(fā)揮標準的規(guī)范和引領作用。