SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影響的meta 分析與試驗序貫分析

周欣榮 李 艷 朱嘉俊 王 寧

1.新疆醫科大學第一附屬醫院心血管病中心監護室，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆醫科大學第一附屬醫院綜合內二科，新疆烏魯木齊 830054

2型糖尿病是常見的代謝性疾病[1]。心血管疾病包括心肌梗死、腦卒中、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血壓、心房顫動和心力衰竭[2]。2型糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素但并非唯一因素。因此任何糖尿病治療藥物對患者心血管疾病的影響仍需評估。鈉-葡萄糖耦聯轉運體2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制劑是一類新型降糖藥[3-4]，如達格列凈、恩格列凈等均在臨床中應用且降糖效果良好[5]。然而，SGLT2 抑制劑對2型糖尿病患者心血管疾病的影響尚不明確。因此，本研究旨在評估SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中英文數據庫中有關SGLT2 抑制劑對2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影響的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。納入標準：①2型糖尿病合并心血管病的患者；②使用SGLT2 抑制劑治療且包含以下結局指標：心血管病死亡率、因心力衰竭入院率、全因死亡率；③RCT；④經臨床試驗注冊。排除標準：①以學位論文等其他形式發表；②臨床試驗注冊號重復的文獻。

1.2 檢索方法

檢 索PubMed、Cochrane Library、Google scholar、萬方、知網、中國生物醫學數據庫，檢索時間為建庫至2021 年4 月。檢索詞包括：SGLT 2 Inhibitors、Diabetes、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑、糖尿病。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩名參與者獨立完成文獻篩查、資料提取和質量評價，納入研究質量評價標準參考Cochrane 手冊[6]。

1.4 統計學方法

采用RevMan 軟件進行meta 分析。計數資料meta 分析結果采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應量。若P ≥0.5，I2≤50%，說明異質性較小，采用固定效應模型；若P ＜0.5，I2＞50%，說明異質性較大，采用隨機效應模型。試驗序貫分析法（trial sequen tial analysis，TSA）[7]用于評估后續研究對meta 分析結果的影響。GRADE 證據質量評價[8]用于評估meta 分析結果的證據等級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢索得到664 篇，最終納入文獻6 篇[9-14]，共計30 534例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入6 項[9-14]基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學質量評價及GRADE 證據質量評價結果

研究均為高質量，方法學質量評價結果見表2。GRADE 證據質量評價結果顯示meta 分析結果質量等級均為“高”。見表3。

表2 納入研究的方法學質量評價

表3 GRADE 證據質量評價

2.4 meta 分析結果

2.4.1 心血管病死亡率 共計5 項[9-11,13-14]RCT 描述了心血管病死亡率。各研究間異質性較大（I2=57%，P=0.05），采用隨機效應模型。結果顯示，SGLT2 抑制劑組心血管病死亡率低于安慰劑組（RR=0.84，95%CI：0.72～0.99，P=0.03）。見圖2。

2.4.2 因心力衰竭入院率 共計6 項[9-14]RCT 描述了因心力衰竭入院率。各研究間無異質性（I2=0%，P=0.68），采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2 抑制劑組因心力衰竭入院率低于安慰劑組（RR=0.67，95%CI：0.60～0.73，P ＜0.000 01）。見圖3。

2.4.3 全因死亡率 共計6 項[9-14]RCT 描述了全因死亡率。各研究間異質性較小（I2=34%，P=0.18），采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2 抑制劑組全因死亡率明顯低于安慰劑組（RR=0.85，95%CI：0.78～0.92，P ＜0.0001）。見圖4。

2.5 納入研究的TSA 結果

基于心血管病死亡率的5 項[9-11,13-14]RCT 的TSA結果可見Z 曲線與傳統界值線、TSA 界值線均相交，顯示meta 分析結果已提前得到肯定的結論。見圖5。基于全因死亡率的6 項[9-14]RCT 的TSA 結果可見Z 曲線與傳統界值線、TSA 界值線及RIS 線均相交，提示meta 分析結果得到了相對肯定的結論且不需要更多試驗加以證明。見圖6。

3 討論

2型糖尿病和心血管疾病是互為因果的同源疾病[15]。高血糖狀態持續損傷動脈內皮細胞，導致冠狀動脈及心臟內微血管病變[16]。心血管疾病則是糖代謝異常的高危人群[17]。傳統研究認為，降低血糖即可緩解高血糖對心臟的損害作用。然而，近期大樣本試驗顯示降糖藥并未發揮良好的保護效應[18]。SGLT2 抑制劑的心臟保護作用仍存在爭議。有研究認為，2型糖尿病患者無論是否伴有心臟動脈粥樣硬化風險，達格列凈均未降低不良心血管事件發生率[19]。另有研究則認為SGLT2 抑制劑具有心臟保護作用[20-21]。

TSA 是估算meta 分析所需樣本總量及決定何時停止更新meta 分析的統計學方法[22]。TSA 可減少因隨機誤差導致的假陽性結果，同時還能估算meta 分析所需樣本量，為臨床試驗提供了終止標準[23]。本研究TSA 結果顯示，meta 分析結果得到了相對肯定的結論，且不需要更多試驗加以證明。

SGLT 是葡萄糖進入細胞的主要媒介，其中SGLT2更為重要[24]。2型糖尿病患者近端腎小管SGLT2 表達高于正常人，導致尿葡萄糖再吸收量增加[25]。SGLT2抑制劑不僅減少尿葡萄糖再吸收，同時還能減少鈉吸收發揮降血壓作用[26]。

本研究仍存在以下局限性：①各研究藥物種類及納入患者的心臟病史等存在差異，可能增加本meta分析的臨床異質性。②所納入研究均為英文文獻且試驗地區主要為北美洲或歐洲，可能增加本meta 分析的信息偏倚。

綜上所述，SGLT2 抑制劑可為2型糖尿病合并心血管疾病患者發揮良好的心臟保護作用。