以肝損害為主要表現的嗜酸粒細胞增多癥1例報告

吳 昊， 鄭 欣， 朱 磊， 楊 冬

大連醫科大學附屬第一醫院 a.消化科， b.皮膚科， 遼寧 大連 116011

1 病例資料

患者男性，59歲，退休。既往體健，主因“反復乏力、皮膚黃染1個月”于2019年12月4日入本院診治。

2019年11月患者無明顯誘因出現乏力、食欲下降，伴腹脹、目黃、尿色加深，呈濃茶色，就診于本院門診，查肝功能：ALT 326 U/L、AST 78 U/L、ALP 360 U/L、GGT 643 U/L、TBil 75 μmol/L、DBil 57 μmol/L；血常規：白細胞 13.26×109/L、中性粒細胞計數 7.15×109/L 、淋巴細胞計數 1.57×109/L、嗜酸性粒細胞百分比 28.3%、嗜酸性粒細胞計數3.76×109/L；肝炎病毒學均陰性；上腹增強CT提示肝臟多發囊腫。門診給予還原型谷胱甘肽4片，3次/d，口服；益肝靈2粒，3次/d，口服1個月后，尿黃較前改善，仍有乏力、食欲不振，2019年12月復查肝功能：ALT 482 U/L、AST 150 U/L、ALP 859 U/L、GGT 992 U/L、TBil 17.7 μmol/L；血常規：白細胞 11.83×109/L、中性粒細胞計數 3.3×109/L、淋巴細胞計數 2.1×109/L、嗜酸性粒細胞百分比 49%、嗜酸性粒細胞計數5.79×109/L，收治入院。入院后查體皮膚黏膜及鞏膜無明顯黃染，完善上腹MRI(平掃+增強)+磁共振胰膽管成像(MRCP)(圖1)示：肝臟多發囊腫，肝門區多發小淋巴結，膽囊炎不除外，無膽管結構改變；肺CT提示：左肺上葉舌段炎性改變，右側磨玻璃結節，隨診除外早期腫瘤，雙肺多發結節；血沉 43 mm/h；CRP 16.1 mg/L；IgG4 2.04 g/L；抗核抗體1∶100(+)；著絲點抗體弱陽性；ds-DNA抗體 163.43 IU/mL；抗中性粒細胞胞漿抗體陰性；血清銅藍蛋白正常；骨髓涂片提示嗜酸粒細胞增多癥，骨髓活檢、染色體分析、白血病殘留病灶檢測無髓系/淋系腫瘤依據；肝病相關抗體未見異常；腫瘤標志物(CEA、AFP、CA125、CA19-9)未見異常。診斷考慮為：肝損害，嗜酸粒細胞增多癥。對癥保肝治療(谷胱甘肽片4片，3次/d，口服；多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d，口服)后復查肝功能：ALT 25 U/L、AST 18 U/L、ALP 420 U/L、GGT 637 U/L、TBil10 μmol/L、DBil 6.2 μmol/L；血常規：白細胞 7.47×109/L、中性粒細胞計數 3.16×109/L、淋巴細胞計數 1.95×109/L、嗜酸性粒細胞百分比 25.6%、嗜酸性粒細胞計數1.91×109/L，因當時骨髓活檢等結果未出，故暫未予激素治療，患者出院隨診。

2020年3月外院血液科就診，服用醋酸潑尼松30 mg/d(患者60 kg，按照0.5 mg·kg-1·d-1)起始量治療，約每周減量5 mg，減量至停藥后患者自覺不適時自服5 mg醋酸潑尼松，共服用3個月后停藥，服藥期間乏力、腹脹、尿黃癥狀改善。

2020年7月患者再次出現乏力、腹脹、尿色加深，查肝功能：ALT 471 U/L、AST 119 U/L、ALP 413 U/L、GGT 1194 U/L、TBil 50.4 μmol/L、DBil 30.2 μmol/L；血常規白細胞 8.89×109/L、中性粒細胞計數 4.99×109/L、淋巴細胞計數 2.03×109/L、嗜酸性粒細胞百分比 14.7%、嗜酸性粒細胞計數1.3×109/L，再次入院。入院后查血沉15 mm/h；CRP 3.04 mg/L；IgG4 3.75 g/L；余肝炎病毒學、肝病抗體檢查無異常；查上腹MRI(平掃+增強+MRCP)示(圖2)：肝內膽管擴張，壁厚；胰尾部飽滿，DWI高信號，考慮炎性改變，自身免疫性炎癥可能性大；肝臟多發囊腫，肝門區多發小淋巴結，膽囊大。胃鏡示慢性非萎縮性胃炎，胃竇取病理見淋巴細胞、漿細胞浸潤，血管擴張充血；腸鏡示結腸多發息肉，切除息肉后取病理示管狀腺瘤伴部分腺體中度異型增生。肺CT示兩肺多發結節，右肺上葉磨玻璃影，考慮肺浸潤性微腺癌，余結節部分考慮肺原位癌，部分考慮淋巴結，左肺上葉索條灶。行肝活檢(圖3、4)，共穿刺肝組織3條，共見超過10個匯管區。部分匯管區擴大，可見小膽管上皮細胞變性、纖維化、大量嗜酸性粒細胞及灶狀淋巴細胞浸潤，肝活檢組織提示慢性膽管損傷改變，免疫組化結果：CD1a(-)，CK7(膽管+)，IgG(少許+)，IgG4(少許+)，MUM-1(部分淋巴細胞+)，S-100(-)，CD117(少許+)。Masson三色顯示匯管區纖維化，網狀纖維顯示肝板結構尚規整。結合患者病史及肝活檢結果，考慮診斷為嗜酸粒細胞性膽管炎所致肝損害。鑒于患者前期已不規律服用激素3個月，故予醋酸潑尼松20 mg/d，口服，口服2周后復查肝功能：ALT 80 U/L、AST 41U/L、ALP 190 U/L、GGT 498 U/L、TBil 23.1 μmol/L、DBil 10 μmol/L；血常規：白細胞 7.71×109/L、中性粒細胞計數4.36×109/L、淋巴細胞計數 2.19×109/L、嗜酸性粒細胞百分比 9.2%、酸性粒細胞計數0.71×109/L，后激素緩慢減量(每周減量2.5 mg)，小劑量(10 mg/d)維持至2020年12月患者肝功能改善后，于本院胸外科接受胸腔鏡肺內結節切除術，術后病理顯示：右肺上葉兩處病變分別是浸潤性腺癌，原位癌，支氣管斷端未見癌，支氣管旁淋巴結未見轉移癌(圖5)。術后隨訪患者，激素緩慢減量至2021年5月停藥，停用激素至今患者未再出現腹脹、乏力、尿黃癥狀，食欲良好，患者未再復查肝功能、血常規及肝臟影像學。

2 討論

嗜酸粒細胞增多癥定義為外周血嗜酸粒細胞絕對計數大于0.5×109/L。高嗜酸粒細胞增多癥指外周血2次檢查(間隔時間1個月)嗜酸粒細胞絕對計數大于1.5×109/L和/或骨髓有核細胞計數嗜酸粒細胞比例≥20%和/或病理證實組織嗜酸粒細胞廣泛浸潤和/或發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積(在有或者沒有組織嗜酸粒細胞浸潤的情況下)。高嗜酸粒細胞增多癥累及臟器較為常見，相關的器官受損指器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸粒細胞浸潤和/或發現嗜酸粒細胞顆粒蛋白顯著沉積(在有或者沒有組織嗜酸粒細胞浸潤的情況下)。且至少有以下1條：(1)纖維化(肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織)；(2)血栓形成或不伴栓塞；(3)皮膚(包括黏膜)紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；(4)外周或者中樞神經系統疾病伴或不伴慢性或反復神經功能障礙[1]。

表1 肝功能變化Table 1 Changes of liver function

表2 血常規變化Table 2 Changes of blood routine

注：肝臟及膽管結構未見明顯改變。

注：肝內膽管擴張，壁厚。圖2 2020年8月第2次MRCPFigure 2 MRCP inspection in August 2020

注：膽管(CK7+)，提示膽管損傷。圖3 肝活檢顯示膽管改變(×200)Figure 3 Liver biopsy shows bile duct changes(×200)

注：大量嗜酸性粒細胞及灶狀淋巴細胞浸潤。圖4 肝活檢組織HE染色結果(×100)Figure 4 HE staining results of liver biopsy(×100)

注：肺腫物切除后提示浸潤性腺癌。圖5 肺部術后病理結果(×100)Figure 5 Pathological results of lung tissue after operation(×100)

高嗜酸粒細胞增多癥一般可分為遺傳性、原發性、繼發性和意義未定四大類。本例患者嗜酸粒細胞增多診斷明確，針對病因分析如下：該患者起病晚，無家族聚集傾向，遺傳性高嗜酸粒細胞增多癥可除外；查骨穿及骨髓活檢、染色體分析、白血病殘留病灶檢測無髓系/淋系腫瘤依據，原發性高嗜酸粒細胞增多癥可除外；繼發因素中，合并肺內病變，需警惕感染、寄生蟲、肺癌、嗜酸性肉芽腫性多血管炎。該患者無感染(包括寄生蟲)證據，胃腸道無嗜酸粒細胞浸潤表現，無結締組織病、血管炎證據，無過敏及非過敏性皮膚病變證據，病程初期無法確定肺內結節性質及是否繼發于高嗜酸粒細胞增多癥，患者體質量為60 kg，雖因依從性，患者療程不夠、治療欠規范，在按0.5 mg·kg-1·d-1在接受了醋酸潑尼松治療后，患者血嗜酸粒細胞明顯下降，肝功能及癥狀明顯改善，但肺內病變無改善，提示肺內病變非嗜酸粒細胞增多癥所繼發。針對肺內病變，患者接受手術治療，術后病理提示腺癌，考慮高嗜酸粒細胞增多癥繼發于肺癌，為肺癌類癌綜合征。以嗜酸粒細胞增多為表現的肺癌引起的類癌綜合征并不常見，約有8.4%的肺癌患者出現血嗜酸粒細胞增多，在小細胞肺癌、腺癌、鱗癌均可發生。該現象的原因目前仍不清楚，有學者提出可能與腫瘤細胞產生粒-巨噬細胞性集落刺激因子和白細胞介素-5有關，通過刺激骨髓增殖，細胞增生激活、遷移，使血液中嗜酸粒細胞增多，并延遲細胞凋亡[2-3]。

嗜酸粒細胞性膽管炎是因嗜酸粒細胞累及膽管引起的一種少見的良性的膽管疾病，可伴或不伴有膽管狹窄。嗜酸粒細胞性膽管炎目前暫沒有形成一致的診斷標準及疾病嚴重程度的評價標準。Matsumoto等[4]提出嗜酸粒細胞性膽管炎的診斷標準：(1)有膽管壁的增厚或狹窄；(2)有嗜酸粒細胞浸潤的組織學表現；(3)未經治療或者經過激素治療膽道異常可以逆轉。臨床癥狀多種多樣，多合并肝功能損害表現，主要表現為肝功能異常及外周血嗜酸粒細胞增多，診斷依靠內鏡逆行胰膽管造影或膽道鏡、肝活檢病理以明確。

該患者以肝功能損害為首發表現，既往否認肝炎、飲酒史、用藥史及化學毒物接觸史，無肝瘀血表現，無發熱等感染表現，多次查肝炎病毒學、肝病相關抗體、血清IgG4、風濕免疫指標、腫瘤標記物無異常，2019年12月肝臟MRI+MRCP未見肝臟及膽管病變，2020年8月肝臟MRI+MRCP提示有膽管炎癥改變，大膽管狹窄，管壁增厚，無肝臟形態學改變，未見肝內占位。為明確病因進一步行肝活檢檢查：高嗜酸粒細胞增多癥染色提示小膽管嗜酸粒細胞浸潤；免疫組化膽管CK7陽性提示慢性膽管損傷改變；CD1a及S-100陰性，不支持郎罕氏組織細胞增多癥所致的外周血嗜酸粒細胞增多；IgG及IgG4少許陽性(小于5個匯管區陽性漿細胞)，結合多次查血IgG4不高，可基本排除IgG4相關性硬化性膽管炎[5]；MUM-1：部分淋巴細胞(+)，不支持淋巴瘤，有研究[6]表明MUM-1參與調節輔助性T淋巴細胞(Th)1分化，從而影響Th1/Th2的平衡，從而進一步影響適應性免疫和維持免疫平衡，參與肝臟免疫反應的過程；Masson三色及網狀纖維結果僅提示匯管區纖維化符合早期炎癥修復改變。結合上述病史及檢查，可除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝瘀血、化學毒物、遺傳及代謝性肝病，考慮嗜酸粒細胞膽管炎所致，目前病情呈輕度炎癥及修復改變。符合嗜酸粒細胞臟器累及的標準及嗜酸粒細胞性膽管炎改變，故嗜酸粒細胞膽管炎診斷明確。本例高嗜酸粒細胞增多癥以肝損害為首發表現，臟器累及膽管，胃腸鏡檢查示胃腸道無明顯受累，亦不太常見。給予激素治療及手術切除肺癌后，患者癥狀消失，但未復查肝功能、血常規及上腹MRI。關于嗜酸粒細胞性膽管炎國內外報道較少，大多數起病隱匿，診斷較為困難，容易漏診及誤診，治療上以糖皮質激素為主要手段，也可選用布地奈德[7]，二線用藥有伊馬替尼、干擾素、環孢素A、硫唑嘌呤、羥基脲及單克隆抗體等，結合對癥及保肝治療，總體治療效果及預后均較好，但需與膽管惡性腫瘤相鑒別。對于繼發的嗜酸性粒細胞增多，需警惕腫瘤尤其是肺癌。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳昊、鄭欣負責課題設計，資料分析，撰寫論文；吳昊、鄭欣參與收集數據，修改論文；朱磊、楊冬負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。