注射式神經刺激器及其研究進展*

李效龍， 湯秣雄， 于 明

(1.江蘇科技大學 電子信息學院，江蘇 鎮江 212003； 2.江蘇大學附屬醫院 神經內科，江蘇 鎮江 212003)

0 引 言

注射式神經刺激器(injectable neurostimulator，InNS)是植入式神經刺激器的微型化。其中，無線閉環注射式神經刺激器(wireless and closed-loop InNS,WC-InNS)是神經刺激器的一個重要發展方向。相較于開環植入式神經刺激器，WC-InNS具有以下優點：1)體積小、植入手術簡單；2)采用可充電電池，可以無線充電，在較長的生命周期內無須進行二次手術更換電池或整個WC-InNS；3)可以將電刺激脈沖直接傳送到靶點神經元，不需要電極延伸線，從而降低感染的風險；4)可以通過對病灶異常信號的檢測或對人體生理信息的反饋來適時啟動神經電刺激或對刺激參數做出及時調整以改善治療效果，從而實現按需刺激或閉環自適應神經刺激。

目前，國外主要是美國的三、四所大學(或研究機構)和一家公司(Advanced Bionics)在開展InNS的研究。代表人物有Loeb G E博士(University of Southern California),Schulman和Gord (Alfred Mann Foundation，AMF)，以及Troyk (Illinois Institute of Technology)等。雖然InNS已進入臨床試驗多年，但是成熟、完善的InNS亟須在微創安全植入、柔性和生物相容性半導體材料，以及微型供電電池等領域取得技術突破。

1 InNS的研究進展

1.1 InNS的研制進展

世界上第一個完全意義上的InNS是由Loeb G E,Schulman J H,Gord和Troyk P R等人于1991年設計并實現的，并取名BION[1]。BION原型機采用金屬銥和鉭來構造電極，通過電磁耦合方式無線供電，并密封在一個玻璃外殼內，如圖1所示。其左側有一個通過鉭柱連接的圓柱形氧化鉭涂層的開孔電容電極，該電容通過玻璃容器內的一個玻璃珠密封;中部有一塊長3 mm的集成電路，緊接著一個線圈包裹的鐵氧體棒;最右邊是一個玻璃盒密封的銥制球形電極。該原型機總長16 mm，直徑2 mm。BION原型機的缺點是不能在目標肌肉內充分刺激所有運動神經元，其原因后來被發現是順從電壓(compliance voltage)不足以支持高刺激電流(最高時達30 mA)所引起的[2,3]。

圖1 BION原型機(第一代玻璃封裝射頻供能微型神經刺激器)[7]

2000年，AMF開發了第二代InNS，取名AMF-BION，如圖2所示。AMF-BION的順從電壓從8.5 V升高到18 V，并且采用了具有低化學反應和高耐腐蝕性的鉑—銥電極，密封在一個陶瓷外殼內(因為陶瓷比玻璃脆性更低)，用電池代替了大電容。AMF-BION總長16.5 mm，直徑2.5 mm。后來為了方便其在植入早期的移除[4,5]，又在其左側電極上加了一個眼孔(圖3)。

圖2 AMF-BION(電池供電的微型刺激器)[7]

圖3 帶眼孔的AMF-BION[7]

2010年，美國Advanced Bionics公司開發了第三代InNS，取名ABC-BION，如圖4所示。ABC-BION包含一個可充電鋰離子電池和多個電極，一個靜電放電保護二極管。ABC-BION具有比早期BION更大的直徑和長度，其總長為27 mm，直徑3.3 mm[6]。

圖4 ABC-BION及其組件[7]

1.2 InNS的臨床試驗進展

經過20多年的技術發展和臨床試驗，開環的InNS即將應用于臨床治療。InNS在偏頭痛[8]、尿失禁[9]和急性缺血性中風[10]等方面治療的臨床試驗正在進行。

連續性偏頭痛是一種原發性頭痛，它是四種三叉神經自主神經性頭痛的一種,其包括持續的單側疼痛，與顱神經自主功能有關。枕神經刺激是治療難治性原發性頭痛的有效治療方法。InNS在連續性偏頭痛方面也展開了臨床試驗[8]。在英國6例診斷為連續性偏頭痛的成年患者被邀請參加試驗，英國倫敦國家神經病學和神經外科國家醫院的醫務人員將BION裝置植入患者引發頭痛的一側，使其接受持續的單側枕神經刺激治療。BION裝置在前3個月開啟，在第4個月關閉。接下來在長期隨訪期間再次開啟，在隨訪的6到21個月中，5名患者將枕神經刺激療法推薦給其他偏頭痛患者。在長期隨訪中，6位患者中有4位報告有明顯改善(80 %～95 %)，1位患者報告有30 %的改善，1位患者報告他的疼痛加劇了20 %。

尿失禁是一種常見的臨床疾病，相似的癥狀可能由不同的潛在病理引起，包括壓力性尿失禁、急迫性尿失禁和溢流性尿失禁。InNS在治療女性尿失禁方面臨床試驗也取得了進展[9]。14名逼尿肌過度活動性尿失禁(急迫性尿失禁)的女性在藥物治療，物理治療和各種神經治療均失敗后接受了InNS治療。經過6個月的BION治療以及關閉BION設備2周后，6名患者實驗反應積極，試驗者發現患者膀胱容量在膀胱刺激下顯著增大，最大不自主逼尿肌收縮和最大膀胱容量明顯增大。尿失禁發作次數減少，衛生巾使用量減少，泄漏嚴重程度也降低。

在急性缺血性中風的臨床前模型中，刺激蝶腭神經節會增加大腦側支血流量，穩定血腦屏障，減小梗死范圍。ImpACT—24B是一項在18個國家，73個中心進行的注射式蝶腭神經刺激器治療急性缺血性中風的實驗[10]。在2011年7月10日～2018年3月7日時間內，1 078位患者被隨機分為蝶腭神經節主動注射刺激組(干預組)和假注射刺激組(假對照組)。植入后所有受試患者每天進行4 h的主動刺激或假刺激。兩組患者在第30,60,90天進行隨訪，研究中觀察得到的神經刺激器刺激強度和患者之間的劑量—反應關系與已知生理特征一致，即中低強度水平刺激時，取得的治療效果最好。在確認皮質參與的急性缺血性中風患者中，不到3 h的蝶腭神經節刺激帶來的療效相當于靜脈注射阿爾替普酶再灌注治療的效果，3～4.5 h的刺激帶來的療效超過了靜脈注射阿爾替普酶的效果。以上臨床試驗證明了InNS療效顯著，用途廣泛。

2 InNS的關鍵技術與制約因素

2.1 InNS的微創植入技術

將InNS直接注射到目標神經組織會造成組織損傷。以注射式大腦探針插入過程為例，在神經探針的早期發展階段，針狀結構的導電電極被直接注射到大腦深處，以記錄或刺激目標神經元。由于硬的探針和軟的大腦在接觸面上的機械不匹配，導致了膠質瘢痕的形成，給大腦帶來了一定程度上的損傷。為了克服探針和大腦物理特性不匹配而帶來的創傷，研發者后來使用了物理特性接近大腦物理特性的軟材料來制作探針，并減小了探針厚度。然而，將柔軟超薄的軟材料探針插入大腦是不可能的，因為它缺乏穿透組織的結構剛性。因此，又不得不在超薄探針上附加臨時導針或在插入過程中使用仿生導針，以便在軟材料探針注射到大腦深處的同時最大限度地減少腦損傷。

將InNS直接注射到目標神經組織的做法很難獲得一次性成功，因為很難一次性定位目標神經組織，需要反復試驗并對刺激參數做出現場調整。有鑒于此，AMF研制出了一種將InNS放置到目標神經組織的工具，包括探針、擴張器、外鞘、可溶解縫合線、噴射器和注射器等，如圖5所示[7]。

圖5 注射BION的工具

2.2 InNS中半導體材料的生物相容性

InNS材料的生物相容性涉及電極和外殼的生物相容性。電極和外殼都應使用生物相容性材料，如電極和天線都可以用擁有高電荷注入能力的材料制成，如多孔鉑、鉑銥合金、電鍍氧化銥、氮化鈦等[10]。外殼可以用玻璃、陶瓷和部分金屬制成(鉑、鈦、鎵、鎵—銦合金和錫等)。

此外，可以采用薄生物相容性聚合物進行涂層或封裝。蠶絲具有生物相容性，能夠被生物組織所吸收，使用蠶絲作為探針和刺激器的粘合劑，可以明顯地減少移植裝置周圍的膠質細胞增生。硅也具有生物吸收性，能夠溶解于水和其他生物流體中。利用納米膜形式的硅作為傳感器的封裝層，可以最大程度減少組織損傷；將硅電子器件與絲蛋白的薄膜基材融合可得到靈活和可注射的電子裝置[11]。

InNS外封裝的形狀、構造和材料都會和植入環境相互作用。人體內的熱環境對設備的可靠性也有著很大的影響。含有電解質的間隙液可能會穿透封裝，導致密封失效，引起電流泄露，并引發一系列后續故障。InNS的封裝由一開始的玻璃轉變為陶瓷，但該設備也存在工作中因微量水分而失效的案例。干燥劑浸漬的有機硅吸氣劑隨后被整合到該設備中，能夠將封裝過程中遺留的水分消除。

2.3 InNS的供電方法及電池進展

2.3.1 InNS的供電方法

InNS可以采用兩種方式無線供電：磁感應和射頻能量收集。磁感應的方法比較成熟，已成功應用在BION上，Montgomeny K L等人證明了植入物的最小線圈直徑是1.6 mm[12]，其他供電方法還包括近紅外光、能量收集器和人體的自然生理過程例如內耳的電勢或毛細血管內血液流動的能量進行能量傳輸[13～15]。然而，這些方法要么不能收集足夠的能量來刺激神經肌肉，要么具有太強的侵入性，難以在組織中部署。

射頻能量收集面臨的主要技術挑戰有天線設計、能量轉換效率、靈敏度及組織發熱等。在天線設計方面，小型化的特別是能夠與芯片集成在一起的寬頻帶天線仍然是當前的一個技術難點[15,16]。射頻能量供電的神經刺激器需要用于電源和數據傳輸的毫米(mm)數量級的天線。毫米級天線的輻射效率隨著頻率的增大而提高。但是較高的頻率易遭受更多的肌體吸收，從而導致有限的穿透深度。因此，存在天線尺寸、穿透深度和天線效率之間的性能折衷。在能量收集器的靈敏度及效率方面，研究發現在近場的射頻無線能量傳輸中，發射功率較大時能量收集器的效率較高,但隨著發射功率的下降其效率也迅速降低[17]。影響射頻能量收集器靈敏度的因素主要有天線與整流器之間的阻抗匹配和整流器件的閾值電壓等。

2.3.2 為InNS供電的微型電池及其進展

注射式神經刺激器需要尺寸非常小且容量很高的可注射式電池，以維持較長時間的刺激。美國的Qullion LLC公司制造出了專用于BION的直徑為2.7 mm，長度為13 mm、能量為10 mW·h充電電池[3]。更小型充電電池的研究進展也很迅速，如Gowda 發明的圓筒型密集納米線陣列鋰電池[18]，Sun通過3D打印機制造的隔行堆疊式鋰離子微電池[19]，以及Chen采用“果凍卷”方法制造的可注射微電池等[20]。

2.4 柔性InNS

在可彎曲材料方面，已知硅通過移除襯底可以制成薄的、可彎曲和可拉伸的基板。蠶絲具有堅固的機械性能、彈性和生物降解率，并具有比其他生物可降解聚合物和膠原所不具備的可調節溶解速率的能力[21]。這些材料可用于生產柔軟的可彎曲電極和InNS的功能模塊。2015年，Ivan將柔軟的鉑—硅電極和可拉伸的黃金鍵合線融合來制造柔軟的植入式器件(“電子硬膜”)[22]。Kim將硅電子器件與絲蛋白的薄膜基材料融合可得到柔軟可注射的電子裝置[23]。與此不同，清華大學的劉靜教授將生物相容性材料逐一注入生物體組織中，經多次累積注射后，在生物體內形成一個生物電子系統[24]。然而，真正的用于可彎曲InNS的新材料和新類型化單一專用集成芯片仍然需要建立[25]，尤其是用于制造新型ASIC的新材料仍然需要探索。

2.5 閉環InNS(WC-InNS)及其進展

與開環InNS相比，WC-InNS除了需要額外引入神經信號的提取和處理電路外，還需要引入病灶異常信號的檢測算法和閉環控制算法從而自動進行刺激參數調整，實現按需刺激。

圖6和圖7分別為作者團隊提出并正在研發的電磁耦合供電的WC-InNS和射頻能量收集供電的WC-InNS兩種WC-InNS實現方法[26]。由于WC-InNS外殼的直徑很小(約2 mm左右)，很難將所有功能模塊集成在一塊集成電路(IC)上，為此根據功能將其劃分成4個專用集成電路(ASIC1～ASIC4)。其中ASIC1為通用微處理器，ASIC2為通用無線數據收發機,ASIC3包含電磁耦合無線能量接收器和充電管理電路，ASIC4包含射頻能量收集器和充電管理電路。此外，WC-InNS還需集成生物傳感器(記錄電極)、溫度傳感器、磁傳感器和壓力傳感器等模塊。這些WC-InNS各自包含一個內控制環和一個外控制環。其中內控制環由記錄電極、生物信號記錄器、模擬/數字接口、超低功耗微處理器、微神經刺激脈沖發生器和刺激電極構成，完成生物信號的提取、放大、特征強化、病灶異常信號檢測和刺激參數的動態調整等功能，實現閉環自適應電刺激。其外控制環由數據發射機、數據接收機和內控制環等構成，主要負責和外部控制器的通信。

圖6 電磁耦合供電的WC-InNS

圖7 射頻能量供電的WC-InNS

3 結束語

InNS是一種微型植入式神經刺激器，可用于治療中風后肩關節半脫位、膝關節骨性關節炎、中風后手收縮、褥瘡、偏頭痛、足下垂和尿失禁等神經疾病。本文首先介紹了InNS的原型機BION及其改進型AMF-BION和ABC-BION，以及BION對上述疾病的臨床試驗情況及其治療效果。然后探討了制約InNS發展的關鍵技術如創植入、生物相容性半導體材料、InNS的供電方法及微型電池，柔性InNS和WC-InNS的實現方法等。認為柔性、內置可充電微型電池的WC-InNS是未來微型神經刺激器的必然發展方向。